桑傑學長|劍橋大學化學系博士班

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本月生物物理學,很高興邀請到正在劍橋大學化學系攻讀博士的桑傑學長 與我們分享經驗。學長目前致力於蛋白質錯誤摺疊(protein misfolding)的研究領域,本次專訪希望帶給大家於英國求學的相關心得,以及生物物理學在蛋白質研究上的應用。


求學歷程

大學就讀於臺大生命科學系,學長在各種課程中逐漸找尋出自己感興趣的 方向。生命科學涵蓋的領域大至生態系,小至分子化合物,在大學四年的學習 與嘗試中,學長慢慢了解到,自己感興趣的,是那些肉眼看不見,卻對生命萬 分重要的分子們。其中,蛋白質的變化又極為多變複雜,看似對它有數十年的了解,但事實上很多基本卻深刻的問題卻尚未獲得解答。正因如此,大學畢業後,學長選擇臺大生化科學所進行碩士班的學業,正式踏上研究蛋白質結構的旅程。

碩士班的研究,是以普立昂蛋白(Prion protein)做為研究蛋白質結構轉換的標的。學長說,其實一開始並沒有特別去爭取特定的研究目標,所以與這個題目間也算是有緣份吧!碩士班的實作經驗和文獻閱讀,讓他對於這個領域有更深入的了解,在研究學習之外,學長也開始思考出國念書的可能方案。與美國相比,前往歐洲留學的臺灣學生相對是少數,但歐洲的學術環境事實上並不比美國差。而在英國,有相當多的人在研究蛋白質摺疊 / 錯誤摺疊與其相關的神經退化疾病。事實上,這個領域有不少重量級學者都在歐洲,有數位就在劍橋。因此學長選擇來到英國劍橋大學化學系攻讀 PhD。

在劍橋,學長進入了 Professor David Klenerman  的實驗室。實驗室團隊主要是以生物物理學的角度,利用單分子技術(single molecule)來對生物系統進行研究。目前正值博士班第一年,學長延續碩士的研究題材,以 Prion protein 為研究對象,並使用全內角反射螢光顯微鏡 (Total internal reflection fluorescence, TIRF)研究蛋白質錯誤摺疊的反應過程及其重要的中間產物。

研究內容

關於 Prion  protein(PrP),它會正常表現在神經細胞膜上,此一擁有正常蛋白質結構的類型稱為 PrPc,然而由於不同原因,它有可能重新摺疊而成為錯誤之結構,稱為 PrPSc。它最有趣的地方在於,雖然 PrP 的胺基酸序列並未改變,但其三級結構可以由一種轉變為另一種完全不同之結構,且因為性質改變而互相聚集形成非常穩定的聚合體。目前的研究認為,錯誤摺疊的蛋白會誘使正常蛋白轉變為錯誤結構,一起聚集成一定程度大小且依然可溶的蛋白聚合體(oligomer),這將會誘使更多正常蛋白參與這個過程,最終形成巨型、不可溶的類澱粉纖維(amyloid fibril)。這些沉澱堆積在神經元表面,並和前述的蛋白聚合體都具有很強的神經毒性,最終造成腦神經死亡。因此,產生錯誤摺疊蛋白的原因、如何誘使正常蛋白轉變結構、以及形成 amyloid fibril 的過程便成為相關領域中最重要的研究目標。狂牛症(即牛海綿狀腦病, bovine spongiform encephalopathy, BSE)以及在人體中的各種庫賈氏症(Creutzfeldt – Jakob diseases, CJDs)均是 PrP 造成的疾病。

透過傳統生物化學方法,我們實驗觀察到數據及各種現象,代表的是溶液中整個蛋白質群體的平均狀態;然而分子全體的性質並無法代表各自的性質及行為。而學長使用的單分子螢光顯微鏡技術,則有機會觀察每一個蛋白質分子的性質及變化。這個方法在蛋白質錯誤摺疊的研究中的可貴之處在於,結構轉變過程中經常存在不同大小、結構、性質各異的蛋白質聚合體;這樣的異質化(heterogeneity)現象導致實驗及後續分析十分困難。而單分子技術提供研究者一扇窗戶,因為可直接觀察各自分子,我們得以發現、分類、及量化其差異,並一窺蛋白質摺疊過程的全貌。

目前已有20、30種神經退化疾病被發現,較為人熟知的包括阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、狂牛症等均是因為蛋白質錯誤摺疊,並堆積在腦中造成神經元死亡的退化性疾病。雖然蛋白質種類不同,但造成疾病的方式,卻有某種程度的相似性。學長在 Prion protein 的研究內容和運用的技術,或許也有機會幫助人們瞭解上述的疾病!

國外讀書感想

博士班的生活,學長說,要接受自己的研究是「獨立」的事情。在英國,實驗室中每個人都有自己不同的計畫和進度,沒有人需要主動幫忙其他人,也不需要對別人負責。若有什麼疑惑當然可以去請教別人,甚至和其他人一同合作,這些都十分被鼓勵。然而自己要事先思考過,理解希望解決的問題點在何處,被詢問者才知道該怎麼給予協助。即使每個人都會有一個獨立的研究計畫,但劍橋重視的是在各種場合,經由不斷的討論、發表演講、以及合作,達成學術上的進步。

在臺灣時,實驗室的學長姊或老師往往會在一開始帶領、協助學弟妹;可是在劍橋,如同前述,研究基本上是自己的事。雖然差異頗大,學長認為這並沒有好壞之分。臺灣的方式,可以使學生剛開始較快進入狀況,清楚研究的方向和方法;而英國的方式則是注重討論和合作,讓學生自己去探索想法、提新計畫。喜歡哪種方式,端看各人選擇。但無論如何,PhD 最重要的訓練應該都是培養自主思考和解決問題的能力。

在生物物理的領域中,需要用到許多生物外的知識,例如說光學。當面對 自己不懂的事物,學長覺得就多請問別人吧。上課當然是一個方法,但是在博士班研究當中更重要的是文獻閱讀和別人的互動。畢竟在跨領域的研究中,沒有人會對所有的知識都精通,身處的研究團隊來自的背景往往也都不同,生物學、化學、理論物理、電子學的人才都可能會碰到;不論是學長姊或同學,一定有人熟悉自己當下需要正的技術或概念。所以自己選擇專精的項目,在其它部分選擇討論和合作,是更好的模式。

給學弟妹建議

如果想走上生醫研究之路,學長覺得,確認自己真心喜歡做研究是最重要 的事。在實驗的過程中難免會遇到挫折及瓶頸,若是對自己的研究沒有熱情的 話,這種時候可能會很痛苦。

關於申請國外 PhD 的部分,其實有許多學校及國家可選擇,只要清楚自己的選項都是深思熟慮過的,那就是好決定。然而不同地方的文化及生活方式都會有所差異,歐洲文化非常多元,各國雖然差異頗大,但是交流十分密切,尤其是大學城和各國首都。歐洲人十分在意生活品質和休假,但平時研究也都極為認真。歐洲的台灣學生及博士後研究人員雖然不若留美人數,但是也有不少人前往各國,以英、法、德、¬西、瑞士、荷、義為主。然而學長不只想強調歐美間的差異,因為美國各地應該也是差異頗大。畢竟博士班一定會耗掉大把大把的青春,所以「究竟想要把自己的青春浪費在哪座城市」就成為該認真問自己的一個問題了。這是在選擇有興趣的實驗室之外,也可以納入考量的一個點。

訪問|林欣妤
撰文|林欣妤
審稿|呂理峰
學術部負責人|陳致曄

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