林倢伃學姊專訪│史丹佛大學

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林倢伃學姊專訪

本期我們很高興邀請到林倢伃學姊,來談談她個人的學思歷程,以及對轉譯醫學與美國環境的想法。林學姊畢業於台灣大學醫學系,得到醫學士資格後 ,申請到美國史丹佛大學念博士學位,目前已畢業,在美國的醫院當病理科的醫生。林學姊希望自己能兼顧做研究與臨床醫生的工作,也積極在尋求兩者間的平衡。現在讓我們聽聽她的心得分享。



研究生涯: 醫學生─博士班─病理科臨床醫生

我第一次接觸生醫研究是 2003 年進醫學系的暑假,當時醫學系有專題研究計畫可讓醫學生到實驗室見習。我選擇去林仁混老師的實驗室研究茶葉萃取物對腫瘤細胞的影響。在那之前,我完全沒有生醫研究經驗,完全不懂cancer biology,連基本的實驗技術都不會,就從最基本的細胞培養、western blotting開始學起,也從最基本的使用PubMed查文獻開始學起。我很快地對生醫研究產生興趣,也發現最前端、最有衝擊的研究大多是美國實驗室發表的,便萌生了去美國看看的想法。鼓起勇氣寫履歷,寄了數十封信給美國和歐洲的教授,最後只有一位教授回復,願意讓我自付經費進行暑期研究。

期末考一結束,我便到美國進行暑期研究。這段經歷對我而言很重要。我不只學到作實驗的技巧和思維,更是去拓展眼界。我經歷很多文化衝擊,所有事情對我來說都是嶄新的,只要在走廊上看到有什麼seminar,無論主題都去旁聽,把握機會和不同人交流。那時候覺得這裡是個很有活力,很多事情同時在進展的地方,我也想要成為其中的一份子。這是之後選擇到美國念書很大的因素。除了美國暑期研究的機會,我也加入台大解剖所王淑美老師的實驗室,研究癌症細胞的cell adhesion,在醫學院五年裡的時間,發表兩篇論文。如果說美國暑期研究讓我看到了生醫研究的廣度,在台灣的研究經歷讓我有機會完整經歷從提出問題,進行研究,到發表論文的過程。在這過程中我學到了很多,卻也發現,雖然醫學系對基礎和臨床醫學提供相當優良的訓練,卻沒有針對基礎研究所需的能力有所著墨,所以我決定在醫學系畢業後念PhD。

完成PhD 後回到臨床,是一條規劃好的路。身處臨床工作當然會影響研究,尤其是在住院醫師階段。在現階段,我會好好把握臨床訓練的機會。我的理想是做80% 研究和20%臨床,未來要進行臨床工作就肩負臨床責任,要把相關技能學好。以病理科醫生來說,主要是診斷技巧。至於要如何兼顧研究和臨床,我認為臨床工作必須和研究領域相契合。例如,我是病理科醫生,那以後我負責的檢體,可能會是特定的疾病,譬如說乳癌,看的是乳癌檢體,同時做乳癌相關研究,便會相輔相成。身為physician scientist,最大相衝突之處是時間和精力,所有做研究的學者,要成功就要發揮超過 100% 的努力。做臨床工作的人,也要發揮超過 100% 的努力,要比別人認真,要比別人看更多檢體,更多的病人。兩邊都要求發揮超過 100% 的努力,physician scientist並不是超人,沒有別人 200% 聰明,也沒有別人200% 的時間。時間跟精力有限,同樣24小時,研究者可以全心全力投注在研究上,醫生可以全心全力投注在臨床;而一位physician scientist 知道這是永遠的挑戰:若臨床能夠多花點時間能夠做得更好,若研究多花點時間也能夠做得更棒。而這中間的取捨,我自己也還在摸索、向人諮詢。也許十年後我會更有心得。但目前我並不感到害怕。在美國,尤其是病理科,Physician scientist的80%/20%制度行之有年,以現階段而言,要把研究能力練好,也要把臨床能力練好,以後才有機會做想做的事情。

回過頭來說,為何美國在生醫研究能夠領先呢?我覺得大環境很重要。這大環境包括民族性和經費。傳統生醫研究的中心在歐洲,但美國在二戰之後開始獨領風騷,很大的原因是充足的經費。另一原因是民族性,提供了科學家一個敢做夢的環境。研究跟投資很像,高風險高報酬。奠基於前人的研究結果逐步地突破是科學前進不可或缺的方法,但是有時候也需要天馬行空的思想。就看有沒有足夠的經費及遠見,願意跨出框架,願意做一些當下看起來不是那麼有把握的研究。這是美國研究環境最大的優勢。有足夠的錢、有足夠的支援,可以失敗 10 次、100次,只要有足夠的支援及試誤得到的心得,那遲早會成功。所以要做好準備,才能抓住機會,當然機會並不是每個人都可以抓的住,所以還要不怕失敗。當這樣的研究環境建立起來,便會吸引類似想法的人,帶來正向回饋。

個人見解分享

轉譯醫學

對於轉譯醫學,我身為一位還在學習的學生,只能分享一些粗淺的想法。轉譯醫學是個相對新的詞彙,但概念是古老的。醫學本是應用科學,除了生物學外,也需電腦科技與影像技術等等各領域的輔助,沒有這些科學技術突破,很多診斷或是治療便無法進行。綜觀歷史,醫學研究一直是從其他領域擷取精華,改良應用在臨床上,也就是轉譯醫學。而實踐部分,核心思想是從實驗室到病床 (bench to bedside),但是如何達成這個目標,每人都有自己看法。最常見有兩類,一種是認為要有一套針對轉譯醫學量身打造的制度,給予特別的資金援助,有政府政策的支持,加速從細胞實驗、動物實驗到人體應用的時間,打造一條高速公路給轉譯科學,美國國家衛生研究院 (National of Institutes of Health ,NIH) 目前便有經費專門積極開發新的臨床治療。另一派則認為,應該回歸傳統經費申請方式,重要科學發現時常是偶然的,若是當初弗萊明很認真地將培養皿丟棄,盤尼西林也不會被發現。所以這種量身打造的方式可能反而會抑制科學的發展。自1970 年代,尼克森總統宣告要終結癌症,美國政府將大量的研究資金投入到癌症研究上,40 多年過去了,我們對於癌症的瞭解和治療有相當大的進展,但是大家也開始思考,將這麼大量的資源用於單一疾病,是一件正確的事嗎? 現在審查研究經費的領導者和政策制定者是否有足夠的遠見,決定什麼是重要問題,給予較多的資源?另一條路是讓研究人員自由發展,在研究過程中發現有趣的現象,再根據結果申請經費研究做後續研究。如果研究結果樂觀,就會自然而然帶入臨床實踐。而我自己的看法是介於兩派中間,很多事是偶然,不是說想做癌症研究或是阿茲海默症研究,就可以做出相對應的成果。很可能阿茲海默症治療的轉機是一個做其他疾病系統的研究意外地發現。

不過,轉譯醫學本身也面臨一些特殊的阻礙,需要資金,政策與法規去幫忙突破。最大的阻礙是在臨床實驗,現在美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration,FDA) 對臨床實驗要求十分嚴格。這是為了保護人權,我舉雙手贊成。二戰之後,曾用African Americans研究梅毒,不給他們盤尼西林,以研究梅毒的病程,這是不符合現行研究規範。但是這也增加了新藥問世的困難度,任何新的藥物實驗都要跟標準治療流程比較,例如高血脂,現在標準治療為statin,假設發現了一個新藥 X,副作用更小,效果更好。做臨床實驗時,過去可以設計成控制組為placebo,實驗組為新藥 X,在現行規範,實驗組必須是statin 加X,不能剝奪病人獲得最好治療的權力。statin 藥物的治療效果已經非常不錯,而新藥 X 或許效果更好,副作用更小,但不一定可以和statin 的效果相加成,甚至可能是互相阻礙,在這種情形下沒有臨床實驗可以證明新藥X的療效。這是一個無解的難題,因為人權是不能妥協的。這是我看到在轉譯醫學中很大的阻礙:無法直接證明新藥是更有效的。而臨床試驗種種複雜的細節,更讓很多人望之而卻步。另外,現在推行轉譯醫學,有幾大力量,分別是學術界、政府及製藥商,其中有很大部分的資金來源是製藥商。而製藥商最有興趣投資的產品,或許不是癌症治療或是罕見疾病的診斷和治療,而是抗生素,降血壓等常見藥物,因為這類商品每個人都會用到,且會重複使用。這樣的投資根據的是市場與收益,但同時也會阻礙其他重要疾病的治療發展,延遲沒有利潤的疾病治療發展。對於這個問題,我沒有好的解答,因為沒有業界支持,很難推行臨床實驗,單純靠政府與學術界是不夠的。如果不能實踐,轉譯醫學只能停留在bench side。

另一方面,近年來個人化醫學十分熱門,並且已經開始在臨床實際應用。譬如說我們將病人的癌細胞定序,找出突變,給予正確的標靶治療。這個做法凸顯了轉譯醫學中很重要的一環:正確的疾病分類。不能理解疾病的起源和進程(pathogenesis),就很難對症下藥。對疾病知之甚詳,才能回答重要問題,例如,如何提早檢測疾病的發生、如何預防、如何治療。以乳癌病人為例,在接受同樣的治療下,有的病人很快發生轉移,很快就往生,而有些人切除後,20-30 年來不曾復發。或許,我們所謂的乳癌,是包含多種類型的疾病,只是我們目前對其了解不足,所以將所有的乳癌混成一體。一旦我們能正確地將疾病分類,找出其中的不同之處,便能對疾病治療有更深入地思考。這同時轉譯醫學是令人盼望的前景與阻礙,阻礙是說,每個人都急著想要到一種治療,可以一勞永逸地治療疾病。然而這必須要建立在對於疾病的正確瞭解和分類,否則我們會花費大量的資金進行臨床試驗,卻得到混亂而不一致的結果。而前景是我們站在一個很好的點,有很好的基因醫學及分子生物學知識,有許多好用的研究工具,可以讓我們進一步去分析了解,各種疾病為何會發展,疾病進程如何。這也是我選擇病理科的原因,希望去多瞭解致病機轉,建立轉譯醫學的基礎。

最後一個很現實的問題是溝通,就我觀察,臨床與基礎研究人員,在自己的領域十分擅長,卻對對方的領域瞭解有限,往往造成溝通的困難。而 Physician scientist的目標就是跨過這個點,與兩邊溝通,理解兩邊要求是什麼,將兩邊連結再一起。因為兩邊教育背景,與接觸人事物不同,是兩個差異很大的群體。轉譯醫學要實現,必須兩邊的通力合作,溝通是不可或缺的。,

所以危機就是轉機,所有我認為阻礙的部分,也是前景的一部分,因為我不知道答案,所以我想要投入它解決它。

淺談美國Physician scientist制度

對於 Physician scientist,美國有滿完善的培養制度,Medical Scientist Training Program (MSTP),即 MD-PhD program,全面整合醫學系與 PhD的學程。美國醫學系是大學後學程,歷時四年,前兩年相當於台灣醫學系的第三、四年,後兩年同等於是我們的第五、六年。而 MSTP 通常是在完成基礎醫學課程後進行PhD訓練,之後再完成臨床訓練,申請住院醫師。在訓練過程,他們會給予經費補助,指導並幫助學生找實驗室進行PhD訓練。另外,在PhD訓練期間,也會給予學生持續參與臨床學習的機會。除此之外,近年來有更多種制度衍生出來,協助住院醫生或是fellow做研究。其一是Postdoctoral fellowship,醫院提供經費,或自己申請資金支持三到四年的研究,之後申請transitional funding,建立自己的實驗室。另外一種是把PhD 學位整合進臨床訓練,像是Stanford有這樣制度,期間醫院繼續給付住院醫師的薪水,而相伴隨著也有一些clinical duty。而這些都有完善的指導制度,協助住院醫師申請經費和找實驗室,將研究和臨床結合,會有臨床導師,也會有研究導師。美國念醫學系非常昂貴,大部分人出來都負債累累。大部份的MSTP 的學生學費全免,另有生活費補助,用這種很實際的保護制度進行 physician scientist的養成,畢竟念 PhD,做研究,都是延後學生進行臨床訓練並獨立自主的時間。另外,絕大多數美國的醫學系都有很好基礎研究學科,如生物化學、分子生物學等等,對醫學生而言可以很容易地找到有興趣的研究室,能好好地結合臨床和研究。由於非常地制度化,又行之有年,可以輕易找到人詢問。

而這套制度一個不足之處是,據統計美國過去二十幾年接受MD-PhD訓練的醫學生,最後真正進行研究工作的比例非常少。政府和學校投入這麼多資源和資金,最後大部份地學生還是走向純粹臨床工作。原因可能有很多,但最顯而易見地,卻是臨床工作和研究工作薪水有差距。那麼,同樣的經費是不是有其他更好的用處呢?如果只有很小比例的人最後成為 physician scientist,是不是這個制度有檢討的必要呢?怎麼解決這問題我也沒有答案,但很顯然地美國physician scientist 的養成,還需要再完善。台灣現在有一些醫學院讓醫學生可以在醫學系求學期間出去念 PhD 再回來進行臨床訓練,可見台灣也開始嘗試不同的體制來培養physician scientist。畢竟沒有任何制度會是完善的。另外,我想提的是,physician scientist這個詞彙其實是最近十幾二十年出現的,老一輩做研究的老師只有 MD degree ,沒有人規定一定要念 PhD,所謂physician scientist 並不等於 MD-PhD。

MD 出發的優劣

以我自己的經歷,我不認為醫學訓練有帶來缺點。醫學訓練讓我不怕苦、更不怕難。醫學系大五時,我不會用病歷系統,也不會抽血打靜脈留置針,就開始當實習醫師,開始值班。當然會被學長姐責備、被護理師嫌、被病人家屬罵,可也是在那段期間磨出一身的功夫和膽子,勇於學習新事物並立即運用,不怕失敗並從失敗中學習。這樣的心態對做研究很有幫助。從事研究隨時在學新知識、新方法,隨時要改變既有的觀念面對全新未知的領域,所以要不怕。這是我在醫學教育中最大的收穫。當然,從另一方面來說,做研究要遵從既有的研究流程和規範,並知道自己的極限,而這也是在醫學教育中學到很重要的部分:做決策。每個決策都會造成一定的後果,所以要學會「不怕」但也要「會怕」,要思量每一個決定可能會造成的影響。另外一個重要的優勢就是習慣於multi-tasking,可以同時處理很多事情。而醫學教育過程中另一個寶貴的地方是教學。從基礎課程到見習醫師、實習醫師、住院醫師,隨時都在學新東西,亦隨時在回饋教導學弟妹,在教學過程中也才會發現原來自己有哪些地方還弄不清楚,可收教學相長之效。這個訓練在做研究也是很重要的,因為你要時時和人討論、要去學習別人長處、也要教別人自己經驗。

還有一個優勢是解剖、組織、病理等基礎醫學課程,所以如果是做動物實驗,醫學背景的研究者一點問題都沒有,這對其他背景的人來說可能就還需要花時間受訓練,像是 Stanford 就特別為PhD學生開設一系列的基礎醫學課程。而或許有些人認為醫學為應用科學,所學的知識和做基礎研究所需要的知識差很多,但我認為雖然內容差很多,但其實仍然是能夠相輔相成的,重點是要時常問:「WHY?」像是癌症治療指導守則,有些第一線治療是手術,有些則第一線治療是化療,又為什麼不同癌症的化療處方不同。這些都是很臨床的問題。但都能引導研究的方向、告訴你什麼是重要的問題、什麼臨床問題是大家所關心的,希望能有所突破的?這些醫學訓練帶來的優勢平常不會有感覺,但開始做研究後很快就會浮現 。當然,一個純科學背景的研究員也有Physician scientist無法企及的地方,身為Physician scientist的優勢在於可以用臨床問題去導引研究方向,而且疾病樣貌千千百百種,為什麼要研究這個疾病,它的重要性是什麼?從臨床的角度可以知道有哪些疾病是還無法被治療、有哪些疾病是我們還不了解其致病機轉,從而問重要的問題。這便是具有 MD 背景的優勢。

美國研究生的背景非常多元,有學工程、資訊、音樂甚至是建築。不同背景的人有不同的觀點,不同觀點的人聚在一起,大家互相學習,會帶來不同的火花。像我的醫學背景就可以帶給他在研究上醫學方面的視野,像是疾病怎麼造成、疾病怎麼演化、診斷、治療等等。知道疾病怎麼演化才能知道怎麼及早診斷,知道疾病怎麼發生才知道怎樣去做治療。學醫學讓我能夠更容易地明白什麼是重要的問題。但相對地醫學訓練也可能限制眼界,像我對植物學與細菌學瞭解有限,但科學史上很多東西都是從細菌來的,像是限制酶、PCR的polymerase等等。對於這樣的侷限,我並不會特別不安,一個人不可能各種研究都做的好,但是在做疾病導向研究時,我就會比其他生科背景出身的同學來得有優勢。

給學弟妹的建議

生涯路徑的選擇

在生涯路徑選擇上,我建議多詢問過來人,每個人選擇的路,沿途看到的風景都不同。譬如說,念PhD不一定要在美國,歐洲也有很多研究機會,我就無法和學弟妹分享歐洲研究環境。而剛申請上、正在做研究、做博士後研究、回台灣任教職或是留在美國工作,不同階段的學長姐也會有不同的意見和想法。出國念書不是一個很輕鬆的承諾,不論是對自己或是對家人。多想想,了解為什麼要出國?出國帶來的的問題和機會分別是什麼?

另一件重要之事,是做想做的事,要相信你想做的事情是重要的,不要覺得會浪費時間或是繞遠路。譬如說在醫學系時,你對其他系的課有興趣,想去旁聽,可是又覺得去實驗室作實驗可能對之後申請PhD有幫助,哪個選擇比較好?我覺得應該去做想做的事情,這些事情會開闊眼界,帶來新的思維,這對做研究也很重要,或許當下看起來像在繞遠路,但多學一樣東西就像多會一種語言,可以跟更多的人溝通。做自己喜歡的事,不要想著:因為做這個可以得到什麼好處,所以我去做。世界上沒有直接的對價關係,只要遵從自己的心,絕對不會是浪費時間。同樣的,如果真的很喜歡做研究,恨不得每分每秒都在做實驗,那就去做專題,因為那是想做的事。不是說因為要多樣化學習,所以逼自己去做不想做的事情。

Steve Jobs在 Stanford畢業典禮的演講(https://www.youtube.com/watch?v=VHWUCX6osgM ; http://news.stanford.edu /news/2005/june15/jobs-061505.html ),是對生涯規劃很好的建議。基本上就是要遵從自己的心,我印象最深刻的一段是他提到每天早上,他會面對鏡子想著今天要做什麼,自己會不會快樂。如果今天要開會要做一些無聊的事,覺得不太有意思,那也還好,因為人生本來有很多乏味的事要做,可是一旦連續一個禮拜站在鏡子前面都不快樂時,那就是問題,應該要起而追求讓自己快樂的事。多聽多問,每個人都是不一樣的,對別人來說成功的路對你而言不見得成功。如何找到自己的路?去做喜歡的事,最後都會圓滿。研究這條路很苦,但沒有一條路不苦,當醫生很苦,做工程師也很苦。要從中找到快樂,確定這是你想做的事情。

至於要長期在美國還是台灣發展,我認為這是一個隨時都可能改變想法的事情,但要思考清楚,未來要以研究為主還是臨床為主,因為所需要的技能是不一樣。另外,我希望有志前往美國的學弟妹,可以把英文練好。 如果英文不好,溝通不行,讀文獻寫計畫無法精通,便無法好好增進研究能力。所以聽說讀寫四部分都要掌握,不能偏重。試想一場大師演講,能聽懂50% 與聽懂100% ,收穫就是不一樣,而一場大師演講很可能一輩子就只有這次機會。大部份的考試都不是選擇題,都是要寫問答題,闡述自己的想法。如果到美國才開始練英文,前面會失去很多機會,非常可惜。

出國念書的準備建議

申請博士班,一般是前年的11月之前,要把所有資料準備好,包含考GRE、TOEFL,完成SOP (Statement of Purpose),並把推薦信拿到。GRE和TOFEL分數達到標準即可,但是SOP一定要提早準備。我發現申請學校,SOP 是最重要的部分。教授不會只是看你曾經發表多少文獻,更重要地是要看你的「思考」。所以寫SOP很難,要花時間跟自己的心裡對話,想想過去做了哪些事,未來想要做些什麼,並把這些想法呈現在SOP裡。如果沒有好好思考,不知道為什麼要念 PhD,以後想要做什麼的話,就算文章寫的再漂亮,讀SOP的教授們一眼就可以看出來。而在當醫學生的時候寫SOP很困難,因為要值班,要準備期末考,要念書,沒有什麼時間坐下來和自己對話。所以一定要提早開始寫,心態上不能有拖延,想說值班好累,一天一天地拖延。真的要有背水一戰的決心,假如繳交日期是 11/1,可以跟自己說期限是 9/1,想辦法儘快把SOP寫好。如果到了 10/25 才開始寫,SOP 不是五天內可以寫好的,寫出來的成品會不盡理想。

另外還有推薦函,聽說過很多人推薦函來不及寄出去,以至於影響申請。因為這不是自己完全能掌握的,所以一定要及早跟老師溝通好,然後一直提醒一直提醒,請老師一定要準時把推薦函交出去。

PhD 實驗室選擇建議

我的建議是從心出發,用心感受,沒有絕對好的實驗室或不好的實驗室。選實驗室並沒有可以量化的基準,有時同一時間在同一個實驗室,同時就有很快樂和很不快樂的研究生。教授過去幾年的文章發表可以當參考,不過更重要是看自己的頻率與教授合不合。大部份美國的PhD 學程都包括兩到三個rotations。做 rotation 時不用急著做出成果,而多去聽實驗室的人怎麼對話,怎麼交流,看他們快不快樂,觀察老闆與學生間如何互動。有些人喜歡micromanagement的教授,希望教授一步一步地教導。而有些學生本身已有研究經驗,希望加入一個大型研究室。這通常也和實驗室教授的資歷有相關聯,一種是well-established的實驗室,教授著作等身,已經是該領域中的佼佼者,實驗室經費很多、人也很多;另一種是年輕老師剛成立的實驗室。不同類型各有好處,很多人建議PhD時選擇年輕實驗室,因為教授要拿終身教職,需要發表著作,所以會帶著你一起衝。而 well-established的研究室好處是有幾近無限的資源,發表文章也相對容易。但可能接受教授指導的機會很有限,完全要自立自強。這是兩個極端,有些人喜歡前者有些人喜歡後者,而大部份的實驗室是介於之間,沒有人能告訴你要如何抓到平衡,唯有透過 rotation,去嘗試,如人飲水,冷暖自知。

另外一個要談是選研究主題。PhD訓練中最重要的事情學會批判性思考、學會問重要的問題、學會去設計實驗,建立自己的研究品行,拓展自己的眼界。研究主題是進行這些訓練的一個載體。如果研究最終可以發表成很好的文章,當然非常好,可是重點要去學會這個研究主題帶給你的批判性思考跟實驗設計方法,去提出新的假設,並應證假設。就像之前提到的,不要怕,現在做的主題不會是你一輩子的研究主題,研究者最精華時段是做為博士後研究員,與獨立實驗室主持人的時候。只要在 PhD 時好好學習,之後不論做什麼研究主題,都能得心應手。 當然,如果已經篤定要做特定的主題,比如神經科學,或資訊工程,要利用到特定的工具,便要找相關的實驗室學習特殊的技巧和能力。總而言之,決定實驗室就是跟隨本心,在rotation 中多方嘗試,而主題隨時可換,然後要多看多想。

結語

我覺得是要多聽聽不同人的講法,多看看。心態上不要怕,而有時間可以去看Jobs的演講聽聽他的建言,重要的是把英文練好。打算出國念也好,不出來念書也罷,都有各自的好與壞,所有事情都是一體兩面,像 physician scientist有好處也有壞處,轉譯醫學也是有好處有壞處。但重點就是要做自己想做的事。而實際上,不論是申請國外住院醫師或 PhD,我們不是以那國家的語言為母語,本來就有弱勢,但要認清這個弱勢,想辦法補強你的弱勢,同時正視發展你的優勢。另外,沒有路是白走的,你做過的事情學過的知識都會都轉化成你的一部分,研究是一個整合訓練,會做Western blot很重要,會寫電腦程式也很重要。所以不要怕白走路,學到的都是自己的。或許會覺得每天很累,但當走一段路後,回頭看,你會發現已經得到很多,而且開展很多視野,思考也變銳利了,知道怎麼去問重要的問題。這不是一天兩天可以做到的事情,所以要對自己有信心。

主撰文者:蔡文豪
協力採訪:紀威佑、李政霖、吳奕儒
審查:紀威佑、李政霖

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