陳耀昌教授專訪

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陳耀昌教授是臺灣施行骨髓移植治療的第一人,也是國家衛生研究院幹細胞中心的創所所長,曾在學界和政府機關中先後擔任各項要職,近年來專注在胎盤幹細胞的研究以及文學創作。著有《生技魅影》、《福爾摩沙三族記》等書,同時也是《財訊》等雜誌的固定專欄作者。本次的轉譯醫學專題我們很高興能夠訪問到陳教授,希望透過陳教授豐富的人生閱歷,一窺骨髓移植與幹細胞研究在臺灣發展的概況,也給予莘莘學子在未來職涯發展上有更多的想像和啟發。


成為血液科醫師的心路歷程

1973 年陳耀昌醫師自臺大醫學系畢業以後,先在臺大內科部擔任住院醫師。原先打算朝內分泌方面發展,到了第二年住院醫師時讀到了 E. Donnall Thomas於《新英格蘭醫學雜誌》(New England Journal of Medicine)等處發表了一系列他們自1950年代以來骨髓移植的成果回顧1,2,老師形容初讀到這些文章時感到「熱血沸騰」,且剛好臺灣當時還沒有這項技術,老師於是決定在完成內科住院醫師訓練之後赴美深造。

骨髓移植的歷史3

骨髓移植多用於血液惡性疾病的治療。如今雖然已有許多小分子藥物,但骨髓移植仍然是一些難治型的惡性血液疾病的治療選項之一。骨髓移植的構想一開始是 E.D. Thomas 在 1949 年讀到一篇以老鼠為材料的輻射研究後所提出。該研究發現如果將老鼠的脾臟在接受足以致死的高劑量輻射時予以遮蔽,將能夠大幅提高老鼠的存活率。後續其他研究也發現遮蔽骨髓能夠帶來類似的效果。起先人們認為是體液效果(humoral effect),但後來嘗試將其他老鼠的骨髓以靜脈注射的方式打入這些受到輻射照射的老鼠身上,發現新長出的骨髓細胞表現出捐贈者的染色體標記,顯示先前研究中老鼠的存活係由細胞效應(cellular effect)所致。這些都讓 E.D. Thomas 更加確信骨髓移植在臨床治療上具有發展性。1955年 E.D. Thomas 在紐約 Mary Imogene Bassett Hospital 開始將異體骨髓移植這樣的想法施用到一些病患身上,然而這些臨床試驗均以失敗告終,1960年代早期學界普遍不相信骨髓移植能夠有朝一日運用於臨床治療。

臨床上的失敗並未使 E.D. Thomas 放棄理想。他決定退一步改以犬隻進行實驗。在偶然成功的實驗裡,E.D. Thomas 發現捐贈者的篩選乃是決定實驗成敗的重要關鍵。隨著人類對於白血球抗原的瞭解越來越多,E.D. Thomas 的想法也獲得了證實。藉由組織相容性配對,E.D. Thomas 在犬隻身上進行的骨髓移植在 1960 年代中期獲得了突破性的成功。

挾帶著諸多令人振奮的成果,E.D. Thomas在西雅圖於 1969 年重新組建了一支臨床移植團隊。除了以病患的兄弟姊妹為移植來源以外,更根據過往的研究經驗,嚴密監測病患術後對植入骨髓的排斥、植入骨髓對宿主的免疫作用(即 graft-versus-host disease,GVHD)和術後感染的情形。儘管許多受試者最後仍因各種原因去世了,但確實也有少數病患的疾病因此病情獲得了長期的完全的緩解(幾乎等同於治癒)。E.D. Thomas 於是在 1975 年在《新英格蘭醫學雜誌》等處發表了一系列的成果報告,並在 1990 年與發展腎臟移植的 Joseph Murray 共同獲得諾貝爾生理醫學獎。

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骨髓移植發展中各項重要的里程碑。3

赴美之路:柳暗花明又一村

1978 年住院醫師訓練結束之後,陳耀昌醫師原想透過伍焜玉教授的介紹前往 E.D. Thomas 所在的 Fred Hutchinson Cancer Research Center 學習骨髓移植,無奈遲遲沒有下文,只好轉去芝加哥的 Rush University 擔任研究員(fellow),並跟隨伍焜玉教授進行血小板研究,短短幾年內就在頂尖醫學期刊《胳刺針》(The Lancet)發表血小板的相關論文4,5。而這些研究經驗也為日後遊走於臨床與研究之間打下了基礎。

「機會是留給準備好的人」。就在研究員生涯進入第三年時,恰好遇上 Rush University 著手建立骨髓移植團隊,為此前往美國的陳耀昌醫師自然不肯錯過這個機會。從儀器的採買與操作、病人術後的照顧、抗排斥藥物與抗生素的使用到整個移植計畫的撰寫與移植團隊的建立等等,陳耀昌醫師都獲得了第一手完整而寶貴的經驗。

服務鄉梓

在學會骨髓移植以後,陳耀昌醫師並沒有留在美國繼續發展其學術生涯。相反地,向來對臺灣的人與土地有極深關懷的他毅然決定回國奉獻所學、造福鄉梓。考量到臺大經費有限且公家機關經費申請上的麻煩,陳耀昌醫師自掏腰包利用擔任研究員期間的薪水購買所有移植所需的器材。在臺大醫院血液科王秋華醫師、林國信醫師等人的支持下,於 1983 年與 1984 年由陳耀昌醫師所率領的醫療團隊相繼完成了我國第一例的自體骨髓和異體骨髓移植,成為了臺灣血液學科在骨髓移植領域上的第一把交椅。求診病友紛沓而至,臺大團隊也因此在短時間內迅速累積大量臨床經驗,聞名國際6,協助越南成立骨髓移植中心。陳醫師也擔任亞太骨髓移植學會(APBMT)的創會秘書長,其後並擔任理事長。

成功的移植經驗使得陳耀昌醫師決心再往前踏出一步。由於主要組織相容複合體的配對即便是兄弟姊妹都不一定能成功,因此需要建立一個夠龐大的、非營利的骨髓庫以幫助病人成功找到適當的骨髓。而骨髓庫建立的先決條件之一乃是高品質的細胞冰凍貯存技術。1985 年陳耀昌醫師完成了全國第一例冰凍貯存自體骨髓移植。隨著技術的推廣與發展逐漸穩定成熟以後,1993 年陳耀昌醫師在臺大醫院發起了骨髓捐贈活動,有兩千多人響應,是為今日「慈濟臺灣骨髓捐贈中心」之濫觴。

雖然自 1970 年代起,骨髓移植無論是在臨床還是基礎研究方面都取得了豐碩的成果,然而,骨髓的取得必須以一根大支的針頭從健康捐贈者的股骨、髂骨等處取得,雖然臨床證據指出這並不會對捐贈者的健康造成顯著的影響,但嚇人的場景還是令許多熱心的捐贈者望之卻步。1979 年 J.M. Goldman 等人在《英國醫學雜誌》(British Medical Journal)發表從周邊血液取得造血成分進行移植以後7,相關的研究也隨之開展。造血幹細胞(Haematopoietics stem cell,HSC)與其上面特殊的生物標記 CD34 的發現都讓周邊血液幹細胞移植(Peripheral blood stem cell transplantation,PBSCT)技術在學理上獲得了支持,各種大型臨床試驗也紛紛指出 PBSCT 和骨髓移植的成功率不相上下。1992 年11 月,臺大醫院在陳耀昌醫師的帶領下完成了全臺首例的 PBSCT8

「臺灣需要什麼就做什麼」

除了在骨髓移植領域取得高度成就,陳耀昌醫師也投身參與臺灣各項社會改革。1996 年到 2000 年間出任民進黨不分區國民大會代表,參與了數個重大的修憲案。1997 年接掌臺大法醫學科主任,1998 年的林滴娟事件和2002 年的大園空難使陳醫師深刻體認到臺灣法醫人力的嚴重不足,遂著手推行〈法醫師法〉,雖然遭遇醫界極大的反彈聲浪,但仍在 2004 年由臺大醫學院率先成立國內第一個法醫學研究所,由陳耀昌醫師擔任創所所長。2005 年〈法醫師法〉在立法院三讀通過。希望藉由這些方法能夠培養更多臺灣法醫的人才、提升專業素質,並提高臺灣法醫的社會地位。

1998 年威斯康辛大學的 James A. Thomson 和約翰霍普金斯大學的 John D. Gearhart 分別做出了全球第一個胚胎幹細胞(Embryonic stem cells,ESC),儘管倫理上充滿爭議,但仍在1999 年被《科學》(Science)雜誌選為年度重大突破(Breakthrough of the Year)9。龐大的應用潛能和商業價值使得幹細胞研究與再生醫學頓時成為顯學。隨著這股風潮,臺灣國家衛生研究院決定在 2002 年成立幹細胞研究中心,由當時的院長吳文成邀請對骨髓幹細胞移植有豐富經驗的陳耀昌教授擔任創所主任直至 2004 年。

從骨髓移植到政治參與、法醫師制度改革、投入幹細胞研究。與臺灣多數醫學中心的教授們的人生規劃比起來,老師這一路走來似乎頗為「跳 tone」,這也讓訪問的我們不禁好奇在這過程中是否會有遺憾?

「哈哈,當然會有!」老師爽朗地說道。以臺灣目前的環境來說,專力於學術發展的人總是較為吃香,但老師自認對於論文發表等並沒有太多執著。相反地,老師期許自己是個經世致用的人──「臺灣需要什麼就做什麼」、「當個 Pioneer」為許多臺灣缺乏的制度和環境打下扎實的基礎。

胎盤幹細胞的研究與技轉困境

國家衛生研究院成立幹細胞研究中心的目的,一來是為了以國衛院豐沛的資源促進臺灣幹細胞研究的進展,二來則是作為國內各大醫學中心、醫學院幹細胞研究的整合、交流平台。

在擔任中心主任期間,陳耀昌教授與顏伶汝醫師和國泰醫院的黃幸宜博士、簡志誠醫師共同合作開發出第一代的「胎盤多功能幹細胞」(Placenta-derived multipotent stem cells,PDMC)。一開始在思考研究方向時認為:胚胎幹細胞有倫理爭議、數量稀少、且有癌化風險;造血幹細胞則除了相關研究早已汗牛充棟以外,其分化能力也較為有限。當時已發現骨髓中還有另外一種幹細胞稱為間質幹細胞(Mesenchymal stem cell,MSC)。研究發現這些細胞具有多能性(pluripotent),亦即在適當誘導下這些細胞可以發育出內、中、或外胚層的組織。間質幹細胞也被發現具有免疫調節(Immunomodulation)的功能,推測可能與其維持造血幹細胞所處的微環境(niche)有關。

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間質幹細胞能夠透過以上途徑調控免疫反應10

從幹細胞到真正的再生醫學恐怕還有很長一段路要走,且以「人人活到 120 歲」號召人們投入再生醫學研究,陳耀昌教授認為在今日高齡化社會來看是福是禍猶未知。反而是間質幹細胞的免疫調節功能很有機會立即運用在許多自體免疫疾病的治療。但是從骨髓取得間質幹細胞不僅侵入性太大,且一次能取得的量也不多。要克服這些問題,陳教授提出「胎盤」也許是獲得間質幹細胞另一個極佳的來源。

胎盤是母血與胎兒血液交換氧氣、養分之所在,除了有滋養層細胞(trophoblast)位於兩者之間形成屏障以外,一般咸認為尚有其他免疫抑制機制阻止胎兒與母體血液發生免疫反應。且目前在臺灣,胎盤多半被當作醫療廢棄物處理,因此獲取來源將不會是很大的問題。基於這樣的想法,陳耀昌教授等人於 2004 年成功地從胎盤中分離出了第一代的具有間質幹細胞特性的胎盤幹細胞11。不僅取得了專利,也因此在 2013 年獲頒國家新創獎。

第二代胎盤幹細胞是陳教授離開幹細胞研究中心回到臺大任教時所開發。不過基於專利保密的問題,我們無法在這篇專訪中多談。說到專利技術轉移問題,陳教授嘆了一口氣:「這很複雜。」簡單來說,開發者無不希望盡快將自己的研究成果運用到臨床上,然而專利權的擁有者卻是研究機構,由研究機構成立專責部門與有興趣的廠商洽談技轉事宜。臺灣許多廠商在研發這一塊的短視近利是不爭的事實,但多數臺灣公司的資本額也過小,難以支應研究機構所開出的高價權利金和臨床試驗的費用。因此,儘管胎盤幹細胞詢問度相當高,但終歸是「只聞樓梯響,不見人下來」。

我們進一步追問是否考慮把產品兜售給國外公司。雖然老師對於自身產品在國際上的競爭力有信心,但如此將需要向美國、歐盟等申請專利,每年需繳納龐大的專利維護費用。對於研究者和研究機構來說,都是筆沉重的負擔。

結語:台灣轉譯醫學的困境和未來

目前已有許多動物實驗支持這些胎盤幹細胞具有多面相的、強大的治療潛力。免疫調節方面像是自體免疫腦炎(autoimmune encephalitis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)與器官移植後GVHD的治療,再生醫學方面則包括心肌細胞的再生、巴金森氏症(Parkinson’s disease)、中風、脊髓損傷之後的神經再生、關節炎的軟骨再生等等。

雖然技轉過程發生嚴重困難,但也並非特例。事實上小分子藥物也好,細胞治療也好,從 bench 進入到臨床本來幾乎都是一波三折,真正能進到臨床試驗且最後被美國、歐盟的 FDA 承認的可說是少之又少,但一旦成功則股價立刻翻倍。像是自 1992 年成立的 Osrisis Therapeutics,是全球第一家幹細胞公司,在燒了 20 年的錢以後終於在 2012 年有第一支產品「Prochymal」上市,股價立刻從七美元漲到十四美元,隔年另一項產品「Grafix」的臨床試驗也傳出捷報,顯示在糖尿病病患之慢性皮膚潰瘍或燒傷病人之急性傷口有不錯的治療成效,使得股價更是上漲到二十五美元。日本自從 2007 年山中伸弥開發出誘導多能性幹細胞(induced-pluripotent stem cell,iPSC)以後,其理化学研究所(RIKEN,簡稱理研)便大力針對其可能的臨床用途進行研究,目前與日本國內另外一家專攻胚胎幹細胞的公司 Advanced Cell Technology(ACT)都打算將幹細胞用於老年性黃斑部退化(age-related macular degeneration)的治療,已在 2014 年年初進入臨床試驗,其治療成效令人期待。

臺灣的幹細胞醫學乃至整個轉譯醫學該如何發展?老師認為目前政府的政策還有許多要改進的地方。從基礎端來說,第一需要有夠大且品質優良的動物中心來支持研究,第二則是要全面檢討目前的 SCI/SSCI 制度,第三則是台灣大、小實驗室的研究經費有著過分懸殊的貧富差距,太集中於「規劃性」的國家型計畫,也過分地以專利或產品導向和一些所謂的「大牌」,但許多重大醫學成就(像是iPSC)其實都是創意落實的結果,而不是經費堆出來的。科技部等相關單位對於經費的運用和分配應該要重新檢討。

就臨床端而言,政策的穩定和延續是十分重要的。像是竹北生醫園區從 2001 年開始講到現在,負責的人更迭頻繁如走馬燈,而每換一個負責人就又換一家醫院,自然無法累積出像樣的成果;而在產業方面,雖然有之前的宇昌案風波,但老師仍認為政府的投資仍然是必要的,原因在於臨床試驗所需的資本額實在過分龐大,且儘管大家都對細胞治療寄予厚望,但到目前為止全世界沒有一家幹細胞公司真的賺到大錢,舉目觀察全球各大幹細胞公司,無不是有政府在背後大力支持,就連先前提到的 Osrisis,之所以能夠苦撐二十年至今也是因為有美國軍方的「暗助」(在 FDA 通過之前就已大量採購)才有可能。

轉譯醫學的三大支柱──產、學、官,老師於三方面均有接觸甚至親身參與其中。無論是骨髓移植,還是幹細胞研究,或者是其他社會制度的改革,老師這一路走來不斷觀察歷史的脈動,就臺灣的需要擔任開路先鋒的角色,貢獻卓著。訪問結束之前,我們問老師:「做過最驕傲的事情是哪件?」

「哈哈,大概是寫小說吧!」老師說的是他 2012 年出版的歷史小說《福爾摩沙三族記》,並表示退休之後會再繼續寫下去。

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上圖是老師於台灣文學獎頒獎典禮時所拍攝,右下方是他獲選入圍的歷史小說《福爾摩沙三族記》,描述平埔族、漢人、荷蘭人三個族群的互動。更多資訊可以觀賞這支影片http://www.youtube.com/watch?v=NQCVnFfl8gI#t=79

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上圖是 Investigator 訪問成員與陳耀昌教授位於臺大醫學人文館的合影。圖內雕像為堀內次雄(1873-1955),1915 年到 1936 年擔任台灣總督府醫學校的校長,是蔣渭水先生和杜聰明先生的老師,奉獻臺灣超過五十年(1895-1947),也是陳耀昌教授最喜歡的醫學典範之一。

訪問|張捷、李政霖
撰文|李政霖、張捷
審稿|張捷
學術部負責人|黃翊柔


參考資料:

  1. Thomas, E., et al., Bone-marrow transplantation (first of two parts). N Engl J Med, 1975. 292(16): p. 832-43.
  2. Thomas, E.D., et al., Bone-marrow transplantation (second of two parts). N Engl J Med, 1975. 292(17): p. 895-902.
  3. Appelbaum, F.R., Hematopoietic-cell transplantation at 50. N Engl J Med, 2007. 357(15): p. 1472-5.
  4. Wu, K.K., C.S. Ku, and Y.C. Chen, Reduced platelet sialyltransferase activity in patients with primary release disorder. Lancet, 1980. 2(8192): p. 441-3.
  5. Chen, Y.C., et al., Accelerated prostacyclin degradation in the thrombotic thrombocytopenic purpura. Lancet, 1981. 2(8241): p. 267-9.
  6. Chen, Y.C., et al., Bone marrow transplantation in Taiwan: an overview. Bone Marrow Transplant, 1994. 13(6): p. 705-8.
  7. Hillyard, C.J., et al., Immunoreactive calcitonin in leukaemia. Br Med J, 1979. 2(6202): p. 1392-3.
  8. Yeh, K.H., et al., High-dose therapy with peripheral blood stem cell (PBSC) support using an innovative mobilization regimen in patients with high-risk primary or chemoresponsive metastatic breast cancers. Breast Cancer Res Treat, 1998. 49(3): p. 237-44.
  9. Vogel, G., Breakthrough of the year. Capturing the promise of youth. Science, 1999. 286(5448): p. 2238-9.
  10. Najib El Haddad (2011). Mesenchymal Stem Cells: Immunology and Therapeutic Benefits, Stem Cells in Clinic and Research, Dr. Ali Gholamrezanezhad (Ed.), ISBN: 978-953-307-797-0, InTech, DOI: 10.5772/21933. Available from: http://www.intechopen.com/books/stem-cells-in-clinic-and-research/mesenchymal-stem-cells-immunology-and-therapeutic-benefits
  11. Yen, B.L., et al., Isolation of multipotent cells from human term placenta. Stem Cells, 2005. 23(1): p. 3-9.

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