游宏祥老師訪談│中央研究院

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本期發育生物學的專訪,我們很高興地邀請到了中研院細胞與個體生物學研究所的助研究員 游宏祥老師,為我們分享老師的學思歷程、研究重點與對台灣學生的建議。游老師畢業於清華大學化工系,之後轉入清華生命科學所就讀,在這階段奠定了以後往果蠅神經發育研究的道路。畢業後繼續於美國 Johns Hopkins University攻讀博士學位。而在博士後階段,更發表了多篇關於果蠅嗅覺發育的重要論文。2011應中研院細胞與個體生物學研究所之邀,回台任職至今。


從化工出發,歸宿於神經發育學

我高中畢業於建中,當時雖然對生物有些興趣,但那個年代多數的學生沒有好的管道獲取建議,也未透徹清楚地了解自己的方向,所以當初循著父母的建議按照志願序選填志願,最後進入清華大學化工系就讀。我覺得化工系的人的思維模式與生物領域的人很不一樣,他們面對問題時,會採用實際的方法解決問題,簡單說來就是看到問題然後直接解決問題。這對我來說非常有幫助。

大學二年級時我修了李家維老師的普通生物學,李老師上課非常有趣,這讓我重燃了對生物的興趣,所以當大三化工系的主要課程學分修的差不多後,我也修了與生物相關的課程,如細胞生物學與生物化學。而在大三的暑假也到中研院分生所當暑期生累積研究室經驗。這時我已確定我不會往化工相關領域發展。所以在研究所階段我選擇進入清大生命科學所就讀,在當時清大才剛成立生命科學系。在碩士班階段我的指導老師是張兗君老師,張老師原本唸的是化學,與我一樣都不是從生命科學系本科系出發。張老師曾說過:「我是在博士後研究時,被顯微鏡下神經細胞的美麗所吸引,因而轉行踏入神經科學領域。」受到了張老師這句話的影響,以及在張老師實驗室的紮實訓練成為了我未來博士以及研究神經科學前進的基石。

1994 年我赴美攻讀John Hoskins University的博士班,在經歷了三個 rotation後,最後進入指導教授Alex L Kolodkin博士的實驗室。當時Alex L. Kolodkin博士還是剛到 John Hoskins 的新老師,主題環繞著Axon Guidance,探討神經的軸突在發育中如何連接到正確位置,這是當時最熱門的題目之一,幾乎 Neuron 期刊 1995 年的五月份,整期都是討論這個題目,而我也覺得這非常有趣。所以博士階段的研究主軸就是一系列關於axon guidance 的研究。
當我博士畢業後面臨到一個大的難題,當時關於axon guidance 的研究已經風行一段時間,而且主要的問題都已經研究得差不多,在考量了未來的研究趨勢後我開始多方面接觸不同的研究方向。我選擇到福瑞德‧哈金森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center),研究斑馬魚研究神經發育。最初我對斑馬魚抱持著極大憧憬,斑馬魚的發育前48小時,身體呈現透明且主要的發育現象都已經完成,是很好的發育學研究材料。但對被果蠅有許多好用的工具及技術寵壞的我來說,用斑馬魚來做研究卻是困難重重,首先果蠅染色體只有四對,且第四對很小基本上不用考慮,第一對是X染色體負責性聯遺傳,第二、三對都有很好進行遺傳學的工具,因此在操作上較能隨心所欲。而斑馬魚染色體有二十五對之多且在當時基因技術還不成熟、不好操作。在經過綜合考量之後還是專心在果蠅研究上一直到現在。

之後我就到李次民老師研究室作果蠅研究,專攻我目前主要的題目:果蠅嗅覺神經系統發育,同時跟著李老師輾轉一路從University of Illinois Urbana-Champaign到University of Massachusetts Medical School再搬到Janelia Farm Research Campus, Howard Hughes Medical Institute。到了2011年在中研院細胞與個體生物學研究所(細生所)謝道時所長的聘請下,回到臺灣任職。這裡我很感謝中研院特別是細生所很支持新回來的研究人員,在研究初期提供很多支援。讓我可以繼續延續在李老師實驗室時期所作的主題。

綜觀我的歷程,不像大多數傳統的生物研究人而是從化工出發再進入生命科學研究領域,但也讓我接觸到眾多不同的思維,不同的人群。而在研究中我也像大多數的人會面臨到挫折,像是在作斑馬魚時面臨不順遂。但有幸我堅持住,持續在這個領域前進才有所收穫。我也認為人生有時繞點路是無妨,可以幫助自已學到不一樣的東西。

專注於果蠅嗅覺發育系統研究,透過複合技術了解神經細胞的性質

生物的許多行為都是透過大腦與中樞神經控制,我的研究主題主要是與嗅覺有關的行為,並以果蠅為研究題材。嗅覺是從周邊感應到味道,再傳達到大腦嗅覺區,並透過大腦神經網絡連結到運動區域,決定對應的反應。從這裡我認為至少有三個問題可以問,第一個問題是這神經網絡裡有多少種細胞以及其細胞數量;第二問題是這些神經網絡在發育過程中如何彼此連結。第三個問題是去瞭解特定神經細胞的功能。過去我在李次民老師實驗室,我主要是針對第一個問題進行研究。因為這是一個根本的問題,假如連有哪些種類都不清楚,後續的研究就很難繼續下去。而當時我們嘗試利用lineage analysis的方法將所有神經細胞種類都找出來。Lineage analysis 的概念就是所有神經細胞都是由neural precursor不斷分裂產生,藉由追蹤這些分裂細胞就可描繪出大腦圖譜。先前研究果蠅大腦指出裡面是透過106種neural precursor,產生約兩萬顆的神經細胞,簡言之就是果蠅大腦的所有細胞由這106種neural precursor組合發育而成,在美國時的研究我們將其中95種neural precursor找出來,並藉由追蹤這些lineage將一些基本網絡給畫出來。

以嗅覺神經系統為例,味道透過嗅覺感覺神經細胞最先投射到antennal lobe(相當等於老鼠的olfactory lobe)。而果蠅內主要有五個lineage 各約70-200顆,會分別將它們的樹突或軸突延伸到antennal lobe及大腦其它區域。在果蠅研究中也發現neural precursor在特定時間點,產生的神經細胞型態是固定。針對這特性我們發展出twin-spot MARCM1,2 技術,可以利用兩種不同的顏色, 分別標定神經細胞,與其之後分裂產生的其他神經細胞,而透過在不同時間點的操作,就可了解每一個lineage中所有細胞的發育先後順序,以及位置關係。重複這樣的步驟就能將五個lineage中的細胞特性一一解出,並知道每種細胞的型態。知道這些資訊後,就可以往其他發育現象大步前進。

而在回到臺灣之後我以研究單一迴路為主軸,之前別的實驗室已發現一群在週邊的嗅覺感覺神經細胞涉及到果蠅的性行為與攝食行為,這群神經細胞會對食物味道起反應,但拿掉之後會改變果蠅的求偶行為。先前我們提到形成果蠅 antennal lobe 的神經細胞有很多,而連結這群嗅覺感覺神經細胞的投射神經細胞至少有兩類,所以我們可以問這兩群如何連結,以及其功能性,所以目前我實驗室除了做發育研究外,也開始作功能性的相關研究,因為神經科學研究的一個重要課題,就是了解神經細胞的功能。過去十年研究神經細胞功能的工具及技術不斷的翻新,這項改變加速我們對神經細胞功能的了解,其中造成的影響可從也近年來的主流研究趨勢的改變看出。在我學生時期,在美國Cold Spring Harbor Laboratory每兩年召開的果蠅神經科學大會,主流研究是做神經發育,像是研究axon guidance,而其他研究神經細胞在行為或是迴路上的功能還是小眾,但前幾年我參加時,趨勢就已經開始翻轉,研究神經發育已經減少,主流成為研究神經細胞在迴路與行為上的功能,所以我實驗室也開始研究神經細胞在迴路與行為上的功能,例如利用Ca2+影像,藉由追蹤Ca2+變化可以知道一些神經細胞對味道的反應。

神經細胞有一個獨特而有趣的現象,那就是它們運用電流來傳遞訊息。因此可以利用電生理來記錄神經細胞當下所發生的事,我們目前正和陽明大學的連正章教授研究果蠅大腦神經電生理的紀錄,而目前在台灣這是沒有人做的一塊。現在我們已經可以透過紀錄電生理,去理解神經細胞的功能性, 將來可用來了解食物以及性行為相關的迴路,並透過行為學的實驗,知道神經細胞在整個特定迴路的特性。

當然神經發育生物學是非常重要,因為有許多精神疾病是因為神經在發育時沒有連結好,或在發育完成後神經連結又被破壞掉。因此這些實驗可以先嘗試建立在正常情形下所有的神經細胞應該處於甚麼位置,從而去了解這些相關的疾病病因。雖說果蠅和人截然不同,然而在發育上有其相似模式,應該可以果蠅模式為借鏡。除此之外我也覺得現代人的精神壓力很大,過去也許是因壓力沒那麼大,所以有些發育上的缺陷所造成的疾病未併發出來,然而在如今高壓力的環境下,許多精神疾病都被併發出來了,因此研究神經發育的重要性就被突顯出來。

神經生物學在臺灣: 研究能量充足,缺乏人力

近幾年臺灣在果蠅神經科學的發展相當蓬勃,有許多老師在國際間都有很高的聲望,例如清大的江安世教授、中研院的孫以瀚以及簡正鼎教授。近幾年來中研院也積極發展神經科學這個領域,聘進了很多相關的研究員。像在細生所上就有三個新回來的研究員,我、周申如以及周雅惠;分生所也有陳俊安及鄭佩琳;生化所也還有姚季光。這使得中研院在作神經生物學這一塊是滿突出的領域,可以從各種角度來看整個神經科學。而其他大學新進回來的老師也滿多都是從事神經科學相關的老師。所以從這角度觀看臺灣不管事神經發育領域或是單純神經生物學都是相當蓬勃。

而從設備的角度,我覺得中研院內的設備是較齊全,不過這也可能因為在中研院的得天獨厚的環境所致,就我目前所需的設備至少在中研院裡都相當的齊全。但作研究最重要的是要有人才,雖在中研院研究設備相當齊全,但是人才流動太快。像在我實驗室的研究主力人員是是助理,相對的在學校的實驗室就是學生,然而在美國主要是以博士後研究員為主力。這讓我剛從美國回來時面臨相當大的問題,大家都知道研究助理來來去去,流動率高,很難有穩定的訓練作研究。在這裡我也建議做研究助理的人不管未來如何規畫,但做甚麼事情都要好好地做,全力以赴,不要留遺憾。

過去在中研院,也相當依賴念博士班的學生當作主力研究人員,但近年來學生越來越少,因為出來後工作變得越來越不好找,所以會想多花五六年念的學生變少。然如果你真的對研究很有興趣的話,就不用怕未來找不到工作,只要在未來能成為這個領域的頂尖,就不須害怕沒有出路。所以也就我建議每個人你現在做事一定都要全力以赴,不要想說這些大部分都是基本的工作。就像我個人,雖說經歷挫折與轉換跑道,但每個歷程我都覺得有收穫,而且有些事不是當下就會作用,必須後來繞了一圈,才會發現有觸類旁通到。就像我以前念文獻,就不像現在可以以一個較大的廣度看待。所以做生物最重要是花下去時間的累積,雖說聰明才智是有幫助,但並不像做數學或物理需要天縱英才。我記得老師張兗君常說:「中等資質以上就可作生物學研究。」雖然這是一句玩笑話,但也表示說,做生物這行你只需要頭腦清楚,剩下的就是時間與努力的累積。聰明並不是唯一的條件。

培養積極心態、趁早進入實驗室培育研究實力

如果有心想要進入發育生物領域或是投身研究,我覺得早點進實驗室做實驗是最好的。因為作生物是需要動手做,並非只是光唸書就可以了,而是邊做邊學,並從做實驗中發現問題,自己去找資料,這樣才會更深入體會。這也是為何我們唸博士班時,剛開始會安排rotation,讓你可以接觸不同的領域現在在做甚麼。一來可以了解哪個才是自己心中最想做最想問,也可學習到能力。現在的書太多領域太雜,不可能念完,且做生物也不是光唸書就行了,所以一定要透過實際操作,提升自己的觀察力,了解自己手巧不巧,不巧就要練。有時日常工作時會發現一些特別的現象,此時可以找相關的文章,才會對研究有更透徹的想法。一進實驗室時,面對自己想追求的研究,就要好好的表現全力以赴,才能了解其中的樂趣。當然人一定會犯錯,但不要一直犯同樣的錯誤,要去了解自己錯在什麼地方。目前中研院有神經科學研究計劃(簡稱NPAS)歡迎各大學生申請作暑期生。而學生上大學後,已經沒有升學壓力,應當要看自己未來想做什麼而不是只有念書。

對臺灣學生我認為不夠主動積極,對自己有興趣的實驗室或老師主動去接觸不是難事,打電話可能不是很恰當,但寫個mail給自己有興趣研究的實驗室並不難,或許對方不見得會回,不過這對你也沒有任何損失。如果不主動去接觸研究室,老師並不會知道你對他的領域感興趣。當然每個實驗室的狀況並不同,有的實驗室剛好沒有這個空間或這個位置,但你不詢問就沒有機會。但我相信大多數研究員都很歡迎有興趣的學生,但是由於很多學生都不主動,沒有得到這些機會。當然機會是留給有在做準備的人,對研究有興趣就一定要主動一些,探詢老師尋找機會。我覺得只要有心作研究,一定找的到地方做,只是你需要自己去找。但是若對方沒有回覆也不要沮喪,可以在試試其他人,或是已經篤定是這老師就再寫封信也無妨。

如果未來有計畫要出國念書,我認為英文能力是很基礎的問題,特別是計劃到英美等國家,我當時就是英文不夠好,還記得我剛從底特律機場入境美國,看到口音各異的美國人,想要問往哪裡走都有點不知道他們在說甚麼。後來在 Johns Hopkins上課,因為我不是生物科系出身,又加上語言問題,幾乎完全不懂。我蠻感謝當初博士班老闆Alex,他六日會來實驗室,除了討論實驗外,常常會糾正我的英文,例如叫我講完整個完整的句子,而不只是單字表達,透過不斷的練習,我才有辦法把英文弄好。除了英文問題外,我建議學生保持開放的心態盡可能與當地的學生進行社交活動,才能慢慢了解當地的文化。當然英文有一定程度會有幫助,但最主要是不要不好意思,且大部分國外人士都滿友善的,會耐心聽你把話講完,漸漸練習、接觸就會進步。我也發現有很多台灣學生出去就和台灣學生混在一起,我不確定這是好或不好,但這樣永遠不會進步,我認為盡量不要侷限自己的交友圈只在台灣、華人圈子裡。簡言之有心態很重要,英文就是要敢講,越使用才會越流暢。而臺灣主要是並沒有很多練習的機會,到美國這環境則是不講英文不行。只有去多交朋友,進入人家文化、社會想法的脈絡才能掌握人家的脈動,不然去那邊花這麼久的時間,沒有了解別人的文化與社會,是很浪費的。當然如果對國外研究室有興趣,可以嘗試想之前建議的方式做點接觸,若對方對你有印象,是有可能提高進入可能性。

最後人生一定會遇到挫折,做實驗也一定會遇到瓶頸,像我在做斑馬魚時遇過,而在李次民老師實驗室也遇過讓我印象深刻的難關,當時我們想發展一套技術(twin-spot MARCM)1,想追蹤神經細胞發育順序的先後關係,設計了一些方法,但結果就是不合預期,甚至是完全不能用。我當時沮喪到攤在實驗室裏,還對李老師吵著說要回臺灣,不想再做研究,對自己感到強烈懷疑以及灰心。但我後來堅持住,才在兩個月後只是修改一下實驗方式就成功了。也幫助我發了兩篇論文,所以當面臨沮喪的話就好好回家睡個覺,心靈沉澱下來後隔天重新出發。

游宏祥實驗室網頁
http://icob.sinica.edu.tw/lab.php?id=16

撰文│蔡文豪
編輯│吳子青

推薦文獻

  1.  Yu, H.-H., Chen, C.-H., Shi, L., Huang, Y.-L. and Lee, T.(2009). Twin-Spot MARCM to reveal developmental origin and identity of neurons. Nature Neurosci. 12, 947-953. http://www.nature.com/neuro/journal/v12/n7/full/nn.2345.html
  2. Yu, H.-H.*, Kao, C.-F*., He, Y., Ding, P., Kao, J.-C. and Lee, T.(2010). A Complete Developmental Sequence of a Drosophila Neuronal Lineage as Revealed by Twin-Spot MARCM. PLoS Biol. 8, e1000461.
    http://www.plosbiology.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pbio.1000461

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