2013神經科學年會焦點報導(上)

0aSociety for Neuroscience(SfN)是神經科學界的專業社群,1969年創立,總部位於華盛頓哥倫比亞特區( Washington, D.C.),有超過上萬位會員,其每年的輪流舉辦於美國各大都市的年會(Annual Meeting)更是吸引了成千上萬來自世界各地的菁英科學家,匯聚到會場發表、交流各項頂尖的研究成果。在這期的Investigator中,我們非常榮幸邀請到約翰霍普金斯大學(Johns Hopkins University)生醫工程所的張嘉容同學,為我們對上個月(Nov. 9-13, 2013)剛剛舉辦於美國加州聖地牙哥的神經科學年會的焦點內容,做了熱騰騰、全方位的報導,內容精采詳盡,令人感到彷彿身歷其境,就讓我們趕快點閱,享受與作者同遊會場時科學心靈的震撼與感動吧!


(封面圖片來源 : http://afracturedreality.tumblr.com/post/44787555890/brainbow-zebrafish)


今年的神經科學年會(Society for Neuroscience Annual Meeting 2013)在美國的聖地牙哥(San Diego)舉辦,筆者有幸在實驗室的補助之下,參加這個為期一周、出席人數超過三萬的會議。此會議匯集了不同背景的研究者,針對九大主題:發育、細胞突觸、神經疾病、感覺與運動系統、系統整合、認知行為、創新技術發展以及與社會的連結,進行交流探討。除了各個主題的研討會與海報展之外,另外還有四場主席特別演講(Presidential Special Lecture),這些精彩的研究成果反映了神經生物研究的最新發展以及未來的趨勢,而筆者接下來將介紹此次會議上幾個當紅的研究方向與嶄新技術。

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絨猴。圖片來源:Common Marmoset Care http://www.marmosetcare.com

 

當紅與新興的動物模型(Animal models

在系統神經生物(Systems neuroscience)的研究裡,針對不同的認知功能,科學家往往會選擇不同的動物模型。這段將介紹在此次會議裡特別受到討論的幾種動物模型。

1. 線蟲(Caenorhabditis. elegans

許多人認為要了解像是作決策(decision-making)這類複雜的認知行為,就必須選擇演化上高等一點的哺乳類動物來研究,因此很難了解為什麼有許多神經生理學家選擇線蟲(一個相對低階的動物)來研究神經機制。在第一場主席特別演講中,來自愛因斯坦醫學院(Albert Einstein School of Medicine)的Dr. Scott Emmons分享了利用線蟲揭示認知行為中神經傳導路徑(neural pathways)的優勢。

使用線蟲來做神經科學研究最主要的原因就在於線蟲只有302個神經元,這使得線蟲成為目前唯一在神經網路體計畫(connectome project)中有完整圖譜的物種;另外一個原因則是他擁有許多具有特殊功能的神經元,像是對鹽有專一反應的細胞等等。在掌握了所有神經網路連結的基礎上,研究這些連結如何影響線蟲的行為將可以引導我們在更高階物種上的研究。

2. 螃蟹(Cancer borealis

在大會紀念演講中,來自布蘭迪斯大學(Brandeis University)的Dr. Eve Marder則分享了他利用螃蟹來研究神經動態(neural dynamics)如何維持恆定性(homeostasis)、不同的神經傳導物質(neurotransmitters)怎麼調控神經元之間的交互作用。

除了相對簡單的神經系統外,螃蟹還具有一個實驗上的優勢,就是他們胃的收縮活動是由幾個中央形式產生器(central pattern generators)所構成,而每個中央形式產生器則大約由30個神經元所組成,除了巨大的神經元在記錄上相較容易之外,這樣的結構更有助於我們了解神經系統如何在維持穩態(stable state)之下,仍舊保有對不同環境參數的調適(tuning)。

3. 絨猴(Callithrix jacchus

絨猴是近年來新興的一個動物模型,在此次大會的海報展上不僅可以看到較以往更多的相關研究,在其中一天的晚上更有專門的絨猴學術交流會(marmoset social)探討搭配不同的技術(如基因轉殖、多電極記錄、光學顯影等)來研究感覺與運動系統的神經機制。

絨猴具有下列幾個實驗上的優勢:比起老鼠而言,絨猴屬於一種新世界靈長類(New World Primates),在演化上離人類的距離更近;比起獼猴而言,他在實驗上所需要的時間與金錢成本都相對更低,一來其聽覺皮質(auditory cortex)平整的鋪在表面上,比起獼猴的聽覺皮質大半藏在外側溝(lateral sulcus)內,在電生理的記錄及光學顯影上相對容易許多;二來在聽覺研究上,絨猴的發聲頻率涵蓋在人類語音頻率的範圍內,比起獼猴而言,溝通的頻率也高上許多,因此比較適合研究發聲的產生與感知(production and perception)機制;此外,對於行為模式的訓練(behavioral training),其所需要的時間也相對較短;最後,此動物體型與一隻大老鼠差不多,繁殖也快。由於上述的原因,絨猴成為近年來新興的動物模型,也有幾個研究視覺及決策的實驗室開始考慮使用絨猴。

4. 老鼠(Mus musculus or Rattus norveaicus

不意外的,老鼠是神經科學界向來喜愛使用的動物模型,在神經年會的研究中佔了大半以上的比例。其中一個原因是老鼠有超過95%的基因和我們的相似,在基因轉殖上,老鼠的品系(lines)並不難操控;另外一個原因則是他擁有相對較小的大腦體積,以及較靈長類為低的神經網路複雜度(neural network complexity),使得光遺傳學(optogenetics)、光學顯影與電生理實驗在老鼠模型上有蓬勃的發展。

5. 其他新興的幾個動物模型

由於筆者目前的研究領域主要著重在聽覺,因此介紹幾個近年來聽覺神經研究常用的動物模型。鳴禽(songbirds)由於豐富而多音節的歌唱,已模型參數化的發聲結構,再加上容易訓練及學習新歌曲,是研究大腦在聲音的感知、產生、以及學習記憶上有許多優勢的動物。貓頭鷹(barn owls)在聲音辨位上具有極高的敏銳度,因此也常用來研究聽覺系統如何定位。在此次神經年會上,出乎筆者意料之外的是鱷魚(alligators),來自馬里蘭大學(University of Maryland)的Dr. Catherine Carr的實驗室使用鱷魚來研究聲音辨位,並配合雷射都普勒偵測儀(laser Doppler vibrometer)及電極共同記錄,比起貓頭鷹,鱷魚對於低頻率聲音的辨識為助聽器(cochlear implant)的研究帶來了新的方向。

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Oscillation of neural firing rates during three movement types.
圖片來源:Nature (2012)│doi:10.1038/nature11129

 

神經資料的分析方法(Data analytical tools

隨著電生理技術的演進,我們可以同時記錄數百個神經元的活性,並了解興奮性(excitatory)與抑制性(inhibitory)神經元的交互作用。然而由於大腦皮層(cortex)的複雜性以及測量精確度的限制,如何詮釋大量的神經資料(neural datasets)、如何區分訊號與雜訊、如何推導出相關的網路結構(network structures)則成為神經科學研究上一大挑戰。在演講及海報展中,可以將分析神經網路結構(network structures)和神經動態(neural dynamics)的方法分為下面幾種。

1. 降維(dimensionality reduction

比方說在運動皮質(motor cortex)的研究中,猶他陣列(Utah array)具有一百個電極,可以同時記到上百個神經元的活動,將此高維度的神經資料利用主成分分析(Principal component analysis;PCA)或是因子分析(Factor analysis)降低維度已經是普遍的步驟了,然而針對不同統計結構的資料,學者們也不斷的改良更適合的演算法。

一個精彩的例子像是哥倫比亞大學(Columbia University)的Dr. Mark Churchland以及Dr. John Cunningham實驗室合作的研究,主成分分析並無法解釋手臂在運動準備期(motor preparation)及開始運動的過程,前運動皮質(premotor cortex)雜亂的神經活動,然而將神經活動的相位加入考量,並轉換成複數形式的成分分析(jPCA),便可以看出大腦狀態的改變規律。

另外一個例子則是冷泉港(Cold Spring Harbor Lab)的Dr. Anne Churchland和葡萄牙神經研究所(Champalimaud Neuroscience Programme)的Dr. Chris Machens合作的研究。為了能夠分辨單一神經元編碼的參數是否正交(orthogonal)於群體神經元(population)的編碼參數,他們發展了一個演算法(demixing PCA)可以將混雜在一起的信號分開。

2. 流形(manifold

運動皮質以及腦機介面的研究在近年來則常常運用到流形的概念,藉由建構出神經活性的流形,找出神經活動中最適化的編碼參數(optimized parameters)。此外,在其他腦區也有相關的研究,比方說來自麻省理工學院(Massachusetts Institute of Technology;MIT)的Dr. James Dicarlo的實驗室拿來分析視覺皮層神經元在物體識別(object recognition)上的選擇性(selectivity)與包容性(tolerance)。

3. 其他統計機率方法

為了區分記到的神經元活性有多少比例來自於共同輸入(common inputs),又有多少比例是獨立編碼的,或是了解神經元活性的因果關係(causality),近年發展出許多統計上的方法。

像是加州大學聖地牙哥分校(University of California, San Diego;UCSD)的Dr. Tim Gentner及Dr. Tatyana Sharpee實驗室的合作,藉由分析一群神經元之間的訊號相關性(signal correlation)和雜訊相關性(noise correlation),來了解學習(associative learning)對於聽覺系統編碼聲音的影響。他們發現學習不僅僅會改變神經對於刺激的反應,也會改變神經元之間的交互作用,此外相關性的改變也提高了對於不同聲音種類的分辨度(discrimination)。而喬治城大學(Georgetown University)洪洲伯教授的實驗室也利用了訊號相關性和雜訊相關性之間的變化來研究視覺系統在物體辨識上各層級特質的表徵(the hierarchical feature representation in object recognition)。

在研究物體辨別度的問題上,另外一個方法則是線性識別分析(linear discriminant analysis;LDA)或是支持向量機(support vector machines;SVM),這兩者在資訊學界中經常使用的機器學習演算法,近年來被更加廣泛的應用在神經資料的分析上。比方來自愛因斯坦醫學院(Albert Einstein School of Medicine)的Dr. Adam Kohn的實驗室,研究單一神經元對於辨別物體此決策的影響比例(weights)。透過多電極記錄,他們同時記到大約20個神經元,當無法從各個單一的神經元活動找出規律時,他們使用分類演算法來分析群體神經活動,發現在高維度的空間,決策方向(decision axis)和神經變異性的方向(variability axis)是重合的,也就是說即便單一神經元在決策上有強烈的選擇性,該放電活性(firing)和最終抉擇(choice)的關係可能是很微弱的,而藉由試驗洗牌(shuffling the trials),研究者就可以評估該神經元對最終決策的影響力。

其他在這次年會上也常看到的統計方法包括先驗機率(prior belief)、潛在變數推論(latent variables inference)、格蘭傑因果關係(Granger causality)、易辛模型(Ising model)等等,然而這些模型都只是提供間接得知網路結構的方法,未來仍舊需要配合顯影技術來驗證解剖上的結構(anatomical evidence)。

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Projections of the neural population response.
圖片來源:Nature (2012)│doi:10.1038/nature11129

撰文│張嘉容
編輯│曾思宜

上篇完–

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