陽明大學iGEM團隊專訪

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麻省理工學院所舉辦的國際合成生物學比賽 – iGEM(international Genetic Machine Competition),近年來,陽明大學在張傳雄老師白手起家的帶領下,每年都在此競賽中獲得好成績。去年在蔡尚叡同學的領導下,以Tailoring Your Avatar為主題,更是在亞洲區獲得金牌,並且獲選到波士頓參加決賽。對這項比賽有興趣的讀者,趕緊翻閱內文吧!


iGEM team 簡歷

2007年 iGEM 金牌
2008年iGEM 銀牌
2009 年iGEM銅牌
2010 年iGEM 銀牌
2011 年iGEM 金牌 & Advanced to Championship


iGEM簡介

國際基因工程生物競賽(International Genetically Engineered Machine competition, iGEM),是一個由麻省理工學院(Massachusetts Institute of Technology, MIT)自2004年起舉辦的國際型合成生物學競賽,旨在透過比賽,讓世界合成生物學領域的研究互相交流、學習與合作。由各大學的大學生與研究生組成團隊,每年三四月時登記參賽,十一月時到麻省理工學院以海報與口頭報告的形式,呈現研究成果,進行競賽與評分,自去年起因為參賽隊數激增(今年已有超過兩百隊報名),於十月時加入區域性的比賽,再從其中挑選傑出者參與決賽。

合成生物學(synthetic biology)的基本精神在於將生物的基因視為可標準化、具交換性的元件,透過改造與組合的方式,建立出一個可於活體中測試與驗證的新系統,進而作為基礎研究或應用於現代科技。iGEM本著這個概念,以創意為主體,由學生利用這些基因元件(稱BioBricks)設計出一個系統,以生物工程技術將其送入生物體內,如同設計電子儀器、組裝電路一樣,製造出一個可以執行特定功能的生物機器;iGEM官方每年會提供參賽隊伍一個BioBricks的標準樣本庫作為材料基礎,而每隊也必須將自己設計與製作出的新BioBricks繳交給官方,納入這個共享的資料庫。另外,iGEM也有資訊工程模擬的競賽部分,鼓勵各隊伍研發合成生物學或生物資訊、系統生物等相關的軟體或平台。

由陽明大學生物資訊研究所張傳雄教授領軍的團隊為台灣第一個參加iGEM的隊伍,從2007年開始參賽,今年已邁入第六年,多次奪得金牌,而去年也以「Tailoring Your Avatar—NeuroBiosynsis」的題目打入決賽,成果獲得國際注目與肯定,這次非常榮幸能夠訪問到張傳雄教授以及去年的project director——陽明大學醫學系105級的蔡尚叡同學,為我們介紹iGEM這個競賽以及他們參與iGEM的經驗與感想。

※註:有關iGEM的更多資訊,可參考《科學月刊》2009年427期〈合成生物學競賽—iGEM〉一文以及維基百科iGEM條目,或上官方網站:http://igem.org/Main_Page



白手起家,草創團隊

陽明大學從2007年開始參加iGEM,第一年參加時沒有太多經費與人力,張傳雄教授還必須拜託其他教授借名字登記參賽;不過一開始在學校招募隊員時就來了三十多人,令張教授十分意外,最後甄選出二十多人,在沒有什麼人知道什麼是合成生物學的情況下,就組成團隊開始做iGEM。

張教授原本登記的隊名叫NYMU-Taiwan,但是不久後接到布朗大學一位向中國推廣iGEM負責人的電話,表示隊名不能有Taiwan,否則中國的四個隊伍無法參加,要求陽明團隊仿照奧林匹克模式更名為Chinese Taipei,教授堅持學術活動場合應該使用Taiwan的名稱,所以拒絕對方提議。該年亞洲區的指導教授會議在天津舉辦,因不想讓對方以「Taipei China」之名接待,張教授自行安排行程前往會場,中場休息時教授自我介紹說來自台灣,大家都很訝異。因此陽明團隊的參賽在不確定的因素下就這麼確定了。

由於學者之間較沒有政治方面的芥蒂,教授與他們晤談愉快,但是當他向MIT iGEM指導人申請更改隊名為NYMU(National Yang Ming University)時卻遭到拒絕,對方只和他說,「我不在乎這是否符合公平正義,我只在乎事情是否能進行。」張教授於是忍辱負重,最後改以「Taipei」之名出賽。

教授描述當時的過程十分艱辛,外界只看到陽明是否得獎,學生們努力和付出只有自己知道,爭取經費支持也並不容易,「除了fun之外還有fund的問題」。他也對台灣的困境感慨不已,但2007年最後陽明團隊得到金牌,也算在世界舞台上為台灣爭了一口氣,於是教授之後便堅持團員的T-shirt上一定要有台灣與陽明大學的字樣,讓全世界都能看到他們的優秀,在多次傑出的成果之後,陽明終於爭取到以「NYMU-Taipei」做為隊名。


談iGEM精神

 多年參賽下來,張教授認為參加iGEM的目的不是為了得獎,有些隊伍的指導教授直接指定題目,讓研究生或博士後研究員去做;但教授認為iGEM的精神在於讓學生天馬行空發揮想像力,做一個「學生想做的題目」,而不是教授想做的。在這種創意自由、合作激發的氛圍之下,每一屆的學生都像一個大家庭,大家為了共同的目標一起努力,教授扮演的角色只是給予支持。

「每年一兩百個隊伍參加iGEM,每個隊伍都認為自己做的是全世界最重要的問題,不管是治療糖尿病、癌症還是拯救全人類,其實做什麼不是重點,因為每個隊伍做的都是最重要的問題,真正的關鍵在於『如何做到這件事情』,才能讓自己跟別人不一樣。『It doesn’t matter what you do; it’s how you do it matters.』」老師希望他的學生能夠放下醫學的包袱,從第一年的糖尿病療法、第二年的洗腎題目「Bac to Kidney」,學生漸能跳脫故有的醫學思維,自由地在各領域中翱翔創新,作出各種令人眼睛為之一亮的驚艷成果。

Tailoring Your Avatar

陽明大學2011年的參賽主題,「Tailoring Your Avatar」,從synthetic neurobiology(他們稱之為NeuroBiosynsis)的角度著手,試圖打造一個以無線電波操縱、能夠產生光訊號刺激神經系統活性的微生物機器——optomagnetic bacteria。

主題的決定是以brainstorming的方式開始,由三十多個人各自想不同的idea,透過一個wiki網站與每次的開會,彼此自由地推銷、潤飾、討論這些想法,最後投票決定共同的主題;而optomagnetic bacteria這個主題則是源自於蔡尚叡的點子。

相異於一般學生參與研究都是選定一個教授,在實驗室裡做一個指定的題目,尚叡大一大二時一直沒有找到固定的教授,而在各個實驗室中輪轉,因此收穫了不同領域的概念;在這段時間裡他接觸到optogenetics相關的研究,覺得它十分有發展潛力,因此決定以其為基礎做為題目,開始思考如何讓它既好玩有趣,又同時具有科學上的深度?尚叡想到,神經科學技術的目的主要是為了刺激與偵測生物神經系統的活動,而這個領域目前最大的障礙,其一是精細度的問題,即神經偵測在時間與空間上的解析度很難並重;另一個則是侵入性的問題,比方說開腦手術、腦內置放人工儀器等,其高度侵入性降低了其在研究與臨床各方面的可用性。尚叡希望能解決這兩個問題。他回想起大一生物學課堂上提過的一隻細菌——「磁菌(magnetic bacteria)」,這隻細菌內能夠利用體內排列的磁顆粒偵測磁場來調控其運動方向,於是尚叡便想到在細菌這樣一個小系統裡面,結合這種magnetotaxis的行為和optogenetics的操縱技術。神經細胞缺少的精準度,可以利用精準的光源來調控,利用無線感測磁場的方式,以細菌作為載體,把光源帶入神經系統,在subcellular的層次調控神經元的活性。「這是optomagnetic probing最重要的概念突破。」尚叡如此表示。


The Biggest Liar’s Competition of the World?

尚叡笑說iGEM是世界上最大的騙子競賽,對一個看似不可能達成的任務,要從每個歧異的環節之間找到一條條連接的路,構築出一個完整自洽的圖像,有足夠科學證據去支持,才能說服指導老師、說服贊助者和評審教授。

為了達成optomagnetic probing的構想,他們設計出一個可以結合磁顆粒的膜蛋白,結合生物冷光共振能量轉移(bioluminescence resonance energy transfer;BRET)的技術,使這個膜蛋白在外加磁場之下改變構型後,兩端帶有的螢光素酶(Luciferase)和黃色螢光蛋白(yellow fluorescent protein;YFP)基團距離靠近,此時Luciferase放出的藍光就會被YFP吸收而使其受激發產生黃光,造成細菌放出之光譜的改變,再將這些光的波長與神經細胞上表現的optogenetic proteins的吸收光譜配合,就可達到調控神經活性的目的。

他們從學期中開始閱讀論文,作了很多文獻探討與概念研究,用電腦軟體模擬合成蛋白質可能的結構與功能,暑假開始進實驗室實作。因為台灣沒有這隻細菌(Magnetospirillum magneticum)的保存,而日本的主要研究者又不願提供菌種,於是他們上窮碧落下黃泉,找出所有相關論文,向各實驗室發函尋求,最後是法國一間實驗室願意把細菌寄來陽明;但因為沒有培養的技術與經驗,因此一開始的培養就遭遇很大的困難,歷經無數次失敗與雜菌的汙染,花了兩個月的時間才把細菌成功養出來,並用PCR獲得關鍵基因的序列;當時比賽已經迫在眉睫,能夠做功能測定與量化數據的時間所剩不多,最後整個團隊只得日以繼夜的趕工。

尚叡:「雖然經歷了這個意外的養菌困難延遲了計畫,但整個過程還是精彩刺激,學習到很多各種不同領域的知識與技術。」

「我們實驗室對面有一間討論室,尚叡幾乎每天住在那邊,兩面黑板上密密麻麻寫滿了實驗的規劃與細節,日夜顛倒地工作,非常『瘋狂』。我帶iGEM這麼多年,第一次遇到這麼『瘋狂』的學生,我很希望我的學生們都能和他瘋狂,不要太正常。」張教授則這麼表示。他提到尚叡時常與他討論《Nature》或《Science》等知名期刊上的最新研究結果,甚至還結合了許多人文與哲學的思想內容,「當我們在閱讀期刊論文時,要知道其中很多證據都不足以支持其宣稱的成果的,更遑論我們讀的教科書,很多內容都是十幾年甚至更久以前的知識,錯漏百出,但尚叡所有的思考都是建立在前人的研究證據基礎上,可說是『異於常人』的。」教授再度提到iGEM不是在做碩士或博士論文,而是要做碩士和博士都不做的事情,它之所以設計為一個大學生(甚至高中生)的比賽,是因為大學生尚未定型,還認為something is possible,不像研究生論文都只做確定、保守的東西,所以iGEM的重點就是要天馬行空,發揮想像力,另闢蹊徑,把胡思亂想的內容付諸實行,做出別人做不到的crazy idea,所以才會希望大家可以能夠更瘋狂一點,不要像個正常人。


創意的結構與合成生物學

如何選擇一個具有創意的題目呢?「設計題目時要思考其在整個科學脈絡上的重要性,了解創意的結構,經過對他人過去的成果的理解和反思之後,『慢一點,但竭盡全力』提出自己的構想。」這是尚叡深刻的感想。iGEM的題目必定和合成生物學的概念緊扣,和其他領域相較之下,這個問題須是最適合用合成生物學來解決,也是只有利用生物系統才能達成的;生物系統反應較慢,但是它複雜精細,還有自我修飾的特性,這些特點特別適合用來處理某些問題,此時就應當仁不讓。

尚叡提到參加iGEM,不只讓他對於系統生物學(或說複雜系統)有了很深的體認,更讓他對創意的與創意結構的了解。尚叡談起創意的種類:第一個是把跨領域的東西結合在一起,突破原有discipline的侷限,創造出新的可能性,比方說optomagnetic bacteria,利用蛋白質這麼微小的元件,結合侵入性低的電磁感測與精細度高的光源釋放,是傳統電極、電池、無線感應器無法作到的;另一種創意的類型是翻案,打破一個領域中定型的概念,而因此產生了重大的進展,比方說合成生物學本身,突破原本生物工程從外在調控、操縱基因這些reverse engineering的模式,而是改用forward engineering,徹底地用de novo合成的方式打造生物系統;合成生物學,或說系統生物學,相較於歷史上其他學科對知識處理的演變與進路,是在透徹了所有生物機制的細節之後,再結合電腦科學(如bioinformatics)對系統的分析和工程設計的手法,發展出更多可能性,同時兼具兩種創意的形態。

張教授的實驗室在做的是生物資訊學技術分析的基因體,而同時世界上有許多實驗室也在用生物化學、分子生物學、生物資訊學等各種領域的方法拆解生物零件,研究各種基因、蛋白質的交互作用如何使生物運作,但是各個實驗的方法、條件各不相同,當所有結果湊在一起時,如何互相比較、融合?合成生物學以正向工程的觀點俯視生命科學,把過往知識與研究的結果組合成一個完整的系統,測試「生物是否真的這樣運作的」,因此其核心不在解決能源問題或發展醫療技術等層面,而是在銅板的另外一面,作為研究「生命如何運作」的概念與工具,因此我們得到的不再只是一個漂亮的理論模型或是各種現象層面的經驗科學,合成生物學打破兩者的疆界,透過模組組合與系統的搭建實際來驗證生命的原理,其價值不只在應用,更是在基礎科學。

更進一步說明,生物資訊、合成生物、系統生物這些名詞都只是一個名詞而已,真正科學是沒有疆界的,這些領域的名稱根本就不重要,重要的是它們的想法、處理問題的思考模式與對科學整體的影響。


iGEM的影響

參加iGEM必定能激起學生未來願意參與科學研究的興趣,但是比賽結束後這樣的熱忱能夠維持多久卻因人而異,iGEM體制上的缺點在於它只是一年制的競賽,而不是長期在實驗室參與研究,它或許能啟發學生思考科學的內涵與創意的結構,它提供一個結合創意解決科學問題機會與體驗,但並不保證之後科學之路是否會走得平順精彩。尚叡認為,iGEM對大一大二的同學其實是最適合的,具有啟蒙與引路的作用,而對大三大四的同學來說,比較像是發揮本科系的專長,這些人自己對於研究大都已形成了自己的看法,iGEM比較近似於一種創意與思考的「再訓練」,同時也喚起科學的樂趣。

「iGEM不會讓你成為一個實驗高手,但卻給你另外一個有機會用不同思考角度去想像科學的空間。」張教授再次強調,科學不知從何時已經被定義為生物、化學、物理、醫學等各種領域,好像我們都被限制住只能選擇其中之一,但真正的科學是一體的,當面對一個問題時,我們要能夠從不同角度結合各種方法解決,而不受限於原本的背景訓練,所以iGEM是一個跨領域學習非常棒的機會。

從每年國際賽的觀察來說,台灣的學生個性普遍害羞,因此在MIT時候教授非常鼓勵學生勇敢踏出去,與國外學生交流,除了學術的呈現之外,更要把握機會,多參與學術之外的活動;例如iGEM除了合成生物學比賽的主體之外,非常重視所謂「Human Practice」的部分,亦即將合成生物學的概念與產品推廣至社區大眾,例如開課、舉辦演講、透過媒體播放等方式,這些成果的部分也都在比賽評分項目之中;近年來更有社交圈、企業行銷等相關活動在日益發展之中。而尚叡在MIT時認識很多合成生物學重量級的國際學者,並且有緣Optogenetics領域中重量級大師Ed Boyden討論他們的研究以及合成神經生物未來的發展可能,回國後也繼續透過網路追尋他們的動態以及互相交流。

最後張教授勉勵醫學系學生要做一個好醫生,不論是對科學還是醫學,最初始的熱忱都不是為名為利,出了社會之後更要保持這樣的態度。他微微感嘆了台灣不少學界或醫界人士作研究只是為了發論文、升等,而不是真正在做科學;所以當我們走到那一端時,記得要常常反思,維持一顆單純熱情的心,以及照顧病人時最真誠的關懷;因為如同iGEM,每個隊伍所做的題目在他們眼中都是最重要的,而每個病人在他的家人與朋友心中也都是最珍貴而無以能比的。

nymu-igem

撰文 | 曾思宜(台灣大學)

Photo | iGEM 2011 logo
From 臺灣醫學生研究通訊 No.18

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