呉成文院士專訪|中央研究院

wucw在這一期我們很高興能訪問到吳成文院士。吳院士從臨床出身、投入基礎研究、再轉而探討臨床問題的歷程中,許多經驗與體悟都相當值得我們參考與學習。不論大家在未來從事什麼樣的工作,抱持研究的態度總是進步的動力來源。 希望大家閱畢也能有所感觸,也讓我們彼此互相勉勵!

現職
國立陽明大學特聘講座
國家衛生研究院名譽研究員
中央研究院 院士

專長
Viral Oncology
Gene Transcription
Cancer Metastasis

輾轉進入醫學殿堂

吳院士從小聰穎過人。就讀師大附中時,甚至可以整學期出國參加世界童軍大露營,回來後補考仍能名列前茅。「對於考試,我向來是蠻有一套的。」吳院士笑著說。

師大附中畢業時,正值楊振寧與李政道獲得諾貝爾獎,一股旋風讓國內優秀的學子們紛紛擠向物理系;吳院士也是其中之一。不過,自日據時代以降對於醫生職業角色的憧憬,仍然瀰漫在家長們心中。面臨學醫或學物理的選擇衝突,吳院士最後折衷進入台大電機系。

在台大電機系的大一生活,每天能沉浸在自己所喜愛的物理當中,吳院士感到相當快活。不過,父親對此卻非常失望,「白天長吁短嘆,晚上夜不成眠」。因為不忍父親如此傷心,吳院士答應父親轉系念醫學。不過,這件事卻在電機系愉快的生活當中被淡忘了。到了暑假,吳院士仍在外露營,直到弟弟急急忙忙地找他回家,才知道已是轉系考試前兩天。因為已經答應過父親,只得把自己關在家裡念了兩天書。本來打算去到考場虛應故事,不料考試當天到考場一看,只錄取兩名學生的員額卻來了兩、三百人,其中不乏準備了好幾年、重複挑戰好幾次的人。吳院士心想自己只念兩天書,想必是沒辦法與這些人競爭了,索性埋頭認真寫起考卷來。

考試結束,吳院士馬上又露營去。放榜當天到場一看,「怎麼兩個名字當中有一個是自己的名字?」這下,換吳院士悶悶不樂了。

九月即將註冊時,向來疼愛兒子的父親告訴吳院士說:「我知道你很孝順。如果你那麼喜歡電機系的話,就回去註冊吧!」吳院士興高采烈地騎上腳踏車就往羅斯福路去;不過,卻在註冊組碰了個大釘子。註冊組表示,因為他已經通過的轉系考試,在電機系的學籍已經取消,並且由別人替補。別無選擇之下,吳院士便這麼走上醫學之路。

經歷一番波折後進入自己本來並不感興趣的醫學領域,但往後吳院士卻在這個領域發光發熱,成為世界頂尖的生醫研究者。吳院士希望透過這個故事告訴大家;興趣是可以培養的;在認真學習的過程當中,即便是本來絲毫不感興趣的領域,也很可能逐漸體會出興味來。

緣繫研究

好不容易熬過兩年當一年讀的大二,大三的暑假,吳院士在圖書館翻閱科學期刊時,無意中找到一篇論文。那是由James Watson與Francis Crick發表關於DNA 結構的論文。對於複雜的遺傳與生命現象竟然是由這麼簡單美妙的結構解釋,吳院士深受震撼。當天下午,吳院士就這麼沉浸在這篇論文所帶來的驚奇與感動之中,並且也因此興起將來想親眼看看DNA、親手玩玩DNA 的想法。

從那時開始,吳院士便積極尋找願意接受學生實習的教授與實驗室。不過當時台灣的學術環境尚落後國外甚多,沒有任何實驗室進行關於DNA 的研究。後來,吳院士輾轉找到一位細菌學科的老師,在自願擔任一個月的洗瓶工之後,終於如願進入實驗室。

吳院士的實驗內容是培養細菌,到醫院以鈷60 放射線照射,再回實驗室定量DNA。當時吳院士十分狂熱於實驗,除了上課的時間之外,幾乎全都待在實驗室裡;甚至在醫院實習時,仍持續不輟。有時晚上做實驗到兩、三點,就睡在醫院裡,隔天五點還得起來抽晨血。半夜肚子餓了,拿實驗室裡養老鼠用的番薯,放在蒸餾器裡蒸著吃。吳院士現在回想起來,彷彿還聞得到當時的香味。

畢業前,吳院士已經發表了兩篇論文。這些經驗對於吳院士之後往生醫研究發展,有著決定性的影響。不僅是養成了研究的興趣,也深深感受到醫學的進步有賴於不斷的研究。在那個年代還沒有所謂「轉譯醫學」的概念,臨床研究僅限於個案討論報告或針對病人的數據分析;基礎研究的領域相對來說開闊自由許多。也因此,雖然當時吳院士在臨床上的工作也相當出色,得到來自內科、婦產科、眼科等等老師們的青睞,但吳院士還是毅然選擇基礎研究的道路。

吳院士回想當時的選擇,也提到自己的體悟。他認為選擇一生的志業,無非是要滿足自己;這些可以是經濟或物質上的滿足、精神或情感上的滿足、以及智慧上的滿足。作為一位臨床醫師,獲得較高的報酬與穩定的生活,並且自照護與治癒病人中得到成就感,滿足了前兩者;作為一位基礎研究者,雖然物質報酬可能不若臨床醫師,但能夠促使醫學進步,或是能夠知道以前的人所不知道、從未發現的事物,對吳院士來說是無可比擬的興奮與滿足;更重要的是,若在基礎研究中有所突破,在藥物或療法上有所創新,能拯救的人數將遠遠超過擔任一位臨床醫師所能達到的數目,甚至在身後仍能繼續為人群有所貢獻。

當時在台灣擔任臨床工作又能從事基礎研究的人,有如董大成教授、林國煌教授等人,仍屬少數;再加上當時大學畢業後出國深造蔚為風潮,吳院士也決定先出國攻讀博士。

在美國,吳院士先投入基因轉錄相關研究中,對於觀察RNA 聚合酶如何辨認起動子序列,以及基因轉錄在起始步驟的過程當中發生的反應相當有興趣。但是在實驗過程中發現,這些反應快到無法以原有的任何技術觀察。正好當時一位德國科學家Eigen 發表過一篇論文,內容提到藉由快速升高反應溫度再回到原本狀態,可以造成化學鬆弛作用(chemical relaxation)的現象,可以觀察到在10的-10次方到10的-3次方秒內發生的反應。吳院士得到靈感後,立即著手設計、組裝自己所需要的儀器,不僅率先將這項技術應用於生物領域,也成功觀察到RNA 聚合.的動態。

在愛因斯坦醫學院的七年裡,吳院士利用微生物作為實驗材料,對於gene transcription 過程的了解有著卓越的貢獻。但是,由於本身來自醫學背景,吳院士始終希望能夠往高等生物方面發展。於是利用一年休假的機會,吳院士來到位於法國的巴斯德研究所,從最基本的細胞培養開始學起,轉攻真核細胞的實驗技術。隨後,吳院士受邀至紐約大學石溪校區主持自己的實驗室,展開對人體細胞生物學的研究。在細胞生物學最具影響力的幾項研究裡,存在轉錄因子當中的鋅手指(zinc finger)結構便是由吳院士所發現。

在研究事業如日中天之際,吳院士以46歲的年紀當選中研院生物組史上最年輕的院士。

生醫開拓手

就在吳院士在美國達到研究事業的巔峰,吳院士收到許多資深中研院院士的號召,參與中研院分生所與生醫所的籌備。當時為了延攬海外優秀科學家回台工作,訂出由幾位院士利用美國教職每七年休一年的空檔,輪流回台灣擔任所長。吳院士於1988年回國,擔任生醫所所長。一年的時間很快過去,當吳院士任期將屆、準備回到美國之時,所內三十位同事一起面見吳大猷院長,表示若吳院士返美,他們也會離開;在這同時還有來自政府、院士們的期許。吳院士在台、美各方人馬的促成下,終於選擇留下,並在隔年辭去在美國的所有職務,成為第一位返台定居的院士,也作為將來許多陸續回台灣的科學家們的表率。

現在回想起這段故事,吳院士也有所感觸。他認為一個人一生所做的事,無論獲得多少榮譽、多少獎項,都會隨時間逐漸消逝;但研究上的發現,或是像這樣為台灣生醫研究的未來出一份心力,將能恆久留存。

吳院士返台後的第一個目標,便是將中研院生醫所建設成具有國際水準的研究機構。在吳院士的努力以及眾人的支持之下,五年內,生醫所搖身一變成為中研院規模最大的所。另外,吳院士引進國外行之有年的學術研究評鑑,同時也在中研院建立長期研究經費補助的模式。台灣的腫瘤專科醫師訓練、中研院生醫所的合聘制度,也是吳院士回台灣之後所積極建立的。

除了戮力建設生醫所,吳院士也心繫台灣的生醫研究環境。為了打破各個研究單位單打獨鬥的陋習,吳院士在總統府的專題報告中提出仿同美國NIH 一般、設立國家衛生研究院以整合並領導全國生醫研究的建議。接下來的六年裡,吳院士投身國衛院的籌備工作。不僅親赴立法院,甚至在全國各地開了百餘場說明會。最終,在經歷重重艱難後,國衛院在醫界與政界的支持之下,於1995 年正式誕生。

國衛院成立之後,吳院士前後擔任兩任院長。不僅為國衛院的十個研究組覓得頂尖人才,也使國衛院躋身世界級研究單位。在這將近二十年的學術行政工作之間,吳院士仍然積極參與研究工作。吳院士強調,身為學術行政與政策擬定的領導者,不可以不了解當前世界學術潮流,也不能不知道有哪些傑出的研究者。但是,研究工作終究是吳院士最熱愛的終身志業;也因此,在兩任國衛院院長任滿、吳院士也年屆七十之時,他堅決不再續任行政工作,專心回到實驗室,繼續徜徉在令人興奮的科學之中。目前,吳院士除了在中研院生醫所繼續肺癌的研究之外,也在陽明大學進行幹細胞的研究。「我現在每天跟年輕人談科學。第一,我喜歡科學;第二,維持我年輕。」

吳院士最後也談到自己參與學術行政工作多年的感想。吳院士認為自己對台灣的家鄉情懷在這當中有著很大的影響力。其次,吳院士是抱持著對學術的堅持,只參與與學術相關的行政工作。最後,則是身為研究人員喜好創新的特質;從無到有,創立一項新制度,如生醫所、國衛院等等,就像研究做出新發現一樣,對吳院士來說同是相當具有挑戰性與吸引力的工作。吳院士亦鼓勵大家,未來若有機會參與類似的學術行政工作,為台灣的生醫研究做出貢獻,也是值得一試的任務。

給醫學生的建議與分享

吳院士投入基礎研究數十年,得出了三個感想。

第一,做研究的方向要對。研究總有個目標,但是在選擇題目時也必須考慮很多條件,包括自己當下是否具備進行這個研究的能力。吳院士從臨床出身,在偶然的機緣之下,投入分子生物領域研究基因轉錄的過程;後來,因研究題目的需求,往生物物理方向發展;接著,再將研究材料由原核生物轉往真核生物,踏入細胞生物學領域;回到台灣之後,吳院士更積極研究病毒相關的癌症;在夫人因癌症過世後,吳院士繼續她未完成的計畫,另外也利用肺癌作為模型,投入癌症轉移機制的研究。現在吳院士在陽明進行另一項截然不同、關於幹細胞研究。這一路走來,許許多多的因素影響著吳院士選擇他的研究題目,但吳院士的目標始終不變,那便是促成醫學的進步。從臨床出發,轉了一大圈又回到臨床;「路可能是彎彎曲曲的,可是沒有關係。也有人一輩子鑽研同一個領域的東西,那也沒什麼關係。科學研究有不同的路經:條條大路通羅馬。」

第二,做研究必須要有原創性。吳院士希望提醒大家,研究的原創性沒有從零開始的。即便是愛因斯坦好似天才一般地創建相對論,也是從幾年前就已經有相關的基礎開始醞釀。從吳院士的研究經驗來說,應用不同領域的方法來解決自己的問題,於是開創新的研究領域,那便是原創性的表現。也因此吳院士總是鼓勵學生們多聽聽別的領域的seminar;倘若能從當中得到些許想法,那便是新的研究的契機。吳院士也提到,所謂的Ph.D.只是個基本的訓練;完成這樣的訓練之後,當有問題需要被解決,必須要有解決問題的能力(you have the ability to find a method to solve the problem);不需要害怕,當真正有問題需要解決時,去學就是了。

第三,從事基礎研究必須耐得住失敗的挫折與沮喪。許多當時出國的同班同學紛紛放棄基礎研究,唯有吳院士一人,繼續堅持在基礎研究的道路上。對於學醫的人來說,除了研究工作之外還有從事臨床工作的選項,也因此許多人耐不住研究的枯燥後,轉往臨床方面發展。這種每天與瓶瓶罐罐為伍、十個實驗只有兩、三個會成功的生活,吳院士回想,或許是本身旺盛的求知慾、以及希望自己能夠造福人群的期待,作為支撐這一切背後的動力。

當被問到出國求學的問題,吳院士認為出國能夠增廣見聞,是相當好的事;不過也不是絕對必要。現在台灣的研究環境已經進步許多,雖然還未達世界頂尖大學的水準,但已經比美國許多地方好得多。所以吳院士也建議,出國求學一定要去到好的地方,否則不值得。即便不出國,仍能培養成傑出的研究人才。

不過,吳院士訓練博士生或博士後研究的理念,就是希望學生能夠發展出獨立找問題、再獨立解決問題的能力。身為指導老師,吳院士只提供自己的經驗;其餘的,都是每個人的發揮空間。如此,才能刺激學生發揮他們自身的潛能。也因此,吳院士對於國外某些頂尖實驗室如生產線般生產論文,但卻全是來自主持教授的想法的做法,深深地不以為然。

另外,關於M.D.是否一定得念Ph.D.才能做研究。吳院長的答案是不一定。做研究的人有個M.D.是有好處的,因為觀點會不一樣,所探討的問題也會不一樣;但是不是只有M.D.能做出好的研究?答案是否定的。Ph.D.就已經能完成這樣的任務。當然,也有只拿M.D.就做出非常好的研究的人,像是諾貝爾獎得主Arthur Kornberg就是很好的例子。

研究 作為一種態度
研究 使醫學更進步

吳院士奉獻於生醫研究以及推動生醫研究方面的事務。他特別向我們強調,他並不是希望所有的醫學生將來畢業之後,都像他一樣一輩子做研究;但是研究是一種態度。舉例來說,即便是在臨床工作當中,也常見有病人的臨床表現與教科書或文獻資料中記載的不盡相同。當遇到這樣的問題,很多人會將其視為非典型例,而後就此不再討論它。但所謂研究態度,就是發現問題後,應當繼續思考:這是不是個重要的問題?該如何解決這個問題?很多醫學上重大的進展都是這麼來的,而不是由一天到晚待在實驗室裡的研究人員所發現。醫學要繼續進步,這樣的研究態度是不可或缺的;而這也是吳院士堅持必須要在醫學生時期就培養研究態度的原因。

吳院士提到多年前成立國家衛生研究院時,與國內中醫界的一段故事。當時中醫界普遍擔心,受西醫訓練的吳院士主導國衛院的成立,將排擠國內傳統醫學的資源與發展。在當時的座談會上,吳院士就主張,目前被稱為西醫的現代醫學之所以成為主流,在於現代醫學有著蓬勃發展的研究作為創新與進步的基礎;而各國的傳統醫學之所以停滯不前,即在於缺乏科學化的研究佐證。吳院士當時即公開呼籲,中醫界若能提出中醫公認為有效的藥材,國衛院願意協助進行臨床試驗來證實其療效;因為,唯有這樣,中醫才能真正「站起來」。

眼下的現代醫學,對於疾病治癒的比例仍低。舉例如研究計畫與臨床試驗在全世界風行披靡的抗癌標靶藥物,臨床上也不過能延長病人的壽命數月之長。其他許許多多的疾病,距離能夠完全治癒也都還有很長的一段路要努力。吳院士在此勉勵大家,能夠一起投入生醫研究,讓醫學更加進步。

撰文|陳玠甫(台灣大學)
審校|吳成文院士

From 臺灣醫學生研究通訊 No.10

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